作为钾通道阻断剂的胺衍生物制造技术

本发明专利技术涉及对调节细胞中的钾通道活性（尤其是在T细胞中发现的Kv1.3通道的活性）有用的化合物。本发明专利技术还涉及这些化合物在治疗或预防自身免疫性和炎性疾病（包括多发性硬化症）中的用途、包含这些化合物的药物组合物和它们的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为钾通道阻断剂的胺衍生物
本专利技术涉及对调节细胞中的钾通道活性(尤其是在T细胞中发现的KV1.3通道的活性)有用的化合物。本专利技术还涉及这些化合物在治疗或预防自身免疫性和炎性疾病(包括多发性硬化症)中的用途、包含这些化合物的药物组合物和它们的制备方法。
技术介绍
根据功能和结构的观点，钾通道代表电压门控性离子通道的复杂类别。它们的功能包括调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、神经元兴奋性、上皮电解质转运、平滑肌收缩和细胞容积。通常，四个序列相关性钾通道基因：shaker、shaw、shab和shal，已经在果蝇中被鉴定，并且，每一个都已经被证明有人类同系物。KCNA3编码电压门控性KV1.3钾通道，它是shaker相关的，并在淋巴细胞(T和B淋巴细胞)、中枢神经系统、脂肪和其他组织中表达。功能通道由四个相同的KV1.3α亚基组成。KV1.3钾通道调节膜电位，并以此间接地影响人类效应性记忆T细胞中的钙信号转导(GrissmerS.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(23):9411-5；DeCourseyT.E.等人,Nature307(5950):465-8；ChandyK.G.等人,TrendsPharmacol.Sci.25(5):280-9；WulffH.等人,J.Clin.Invest.111(11):1703-13)。效应性记忆T细胞是多发性硬化症、1型糖尿病、银屑病和类风湿性关节炎的重要介质。在T和B淋巴细胞中，KV1.3通道以独特的模式表达，该模式取决于淋巴细胞活化和分化的状态。一旦活化，初始和中央型记忆T细胞提高每细胞的KCa3.1通道的表达，而效应性记忆T细胞提高KV1.3通道的表达。在人类B细胞中，当它们静止时，初始和早期记忆B细胞表达少数的KV1.3和KCa3.1通道，在活化后，KCa3.1的表达增加。相反地，类别转换的记忆B细胞表达大量的每细胞的KV1.3通道(约1500/细胞)，并且在活化后，该数值增加(ChandyK.G.等人,TrendsPharmacol.Sci.25(5):280-9；WulffH.等人,J.Clin.Invest.III(11):1703-13；WulffH.等人,J.Immunol.173(2):776-86)。KV1.3通道促进T细胞受体介导的细胞活化、基因转录和增殖所需的钙平衡(Panyi,G等人(2004)TrendsImmunol25:565-569)。KV1.3通过一系列衔接蛋白完全偶联至T细胞受体信号转导复合物，并在抗原递呈中运输到免疫突触。但是，通道的阻断不妨碍免疫突触的形成(anyiG.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,101(5):1285-90；BeetonC.等人；Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,103(46):17414-9)。KV1.3和KCa3.1调节T细胞的膜电位和钙信号转导。通过经由KV1.3和KCa3.1钾通道的钾外流促进钙经由CRAC通道的进入。在效应性记忆T细胞中，KV1.3通道的阻断抑制一些如钙信号转导，细胞因子生成(干扰素γ、白细胞介素2)和细胞增殖的活动。效应性记忆T细胞(TEM)最初通过它们在细胞表面标志的表达来定义，并且效应性记忆T细胞能够进入非淋巴组织中的炎症位点，而不参与绝大多数其他淋巴细胞进行的淋巴再循环过程。已证明TEM独特地表达大量KV1.3钾通道，而且，TEM取决于对于它们的功能的这些通道。在体内，KV1.3阻断剂在炎症位点使效应性记忆T细胞失效，并阻止它们在炎症组织中的再活化。相反地，KV1.3阻断剂不影响初始和中央型记忆T细胞的淋巴结中的归巢和活动力，最可能地，因为这些细胞表达KCa3.1通道并因此不受KV1.3阻断剂的影响。通过选择性阻断KV1.3通道以抑制这些细胞的功能，提供了对有益免疫反应或其他器官具有最小的影响的对于自身免疫性疾病的高效疗法的可能性(ChandyK.G.等人,TrendsPharmacol.Sci.25(5):280-9；WulffH.等人,J.Clin.Invest.III(11):1703-13；BeetonC.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,103(46):17414-9；MatheuM.P.等人,Immunity29(4):602-14)。已报道，KV1.3在淋巴细胞的线粒体内膜中有表达。细胞凋亡蛋白Bax已被建议插入到线粒体外膜中，并通过赖氨酸残基以封闭KV1.3的孔。因此，阻断KV1.3可以促成细胞凋亡(SzaboI.等人,J.Biol.Chem.280(13):12790-8；SzaboI.等人.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.105(39):14861-6)。自身免疫性疾病是免疫系统失灵引起的组织损伤而造成的一类病症，它影响着全世界数以千万计的人们。这些疾病可能限于单个器官，例如多发性硬化症和1型糖尿病；或者可能累及多个器官，如在类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的情况下。对这些疾病的治疗一般是治标的，通常包括抗炎药和免疫抑制药。许多这些治疗中的严重副作用促使了对更有效的和选择性的免疫抑制药的持续探求。在这些中，已知能够选择性地抑制效应性记忆T细胞的功能的那些涉及了许多这些自身免疫性疾病中的病因学，并因此减轻很多自身免疫性疾病而不牺牲保护性免疫反应。多发性硬化症是由于中枢神经系统(包括大脑)的自身免疫性损伤引起的疾病，全球约有250万人受此疾病影响。症状包括肌无力和肌麻痹，而且，该疾病能够快速地、不可预测地进行且可能最终导致死亡。对此的治疗通常包括使用抗炎药和免疫抑制药，这些药物有潜在的严重副作用。已证明，KV1.3在多发性硬化症(MS)患者的自体反应的效应性记忆T细胞中高表达(Wulff,H等人(2003)JClinInvest111:1703-1713；RusH等人(2005)PNAS102:11094-11099)。使用KV1.3钾通道阻断剂已经成功地治疗了多发性硬化症的动物模型。在多发性硬化症患者中，血液中的疾病相关的髓鞘脂特异性T细胞主要是共刺激表达大量KV1.3通道的独立效应性记忆T细胞。在死后的脑损伤的MS损伤中的T细胞也大部分是效应性记忆T细胞，其表达高水平的KV1.3通道(WulffH.等人,J.Clin.Invest.111(11):1703-13；BeetonC.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103(46):17414-9)。1型糖尿病是由于胰腺中产生胰岛素的细胞的自身免疫破坏引起的疾病，导致高血糖和其他的代谢异常。1型糖尿病仅在美国就影响近40万人，且通常在20岁之前就被诊断出。它的长期影响可包括失明，神经损伤和肾衰竭，且其余未被治疗的快速致命。治疗包括终生的胰岛素给药，或者胰腺移植，而这两者都可能带来严重的副作用(BeetonC.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.103(46):17414-9)。KV1.3也被认为是针对治疗肥胖症、针对强化2型糖尿病患者中的外围胰岛素敏感性、针对预防牙周病中的骨吸收、针对类风湿性关节炎、针对炎性皮肤病症(如银屑病)和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.05.16 US 61/486,5361.式(Ⅰ)的化合物：其中G2表示CO基团，Y选自被C3-C8-环烷基或C1-C3-烷基任选取代一或两次的具有1到6个碳原子的亚烷基；或者选自3-8元环亚烷基，W选自SO2或单键，G1表示单键，X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，Q选自O或单键，U为5-6元环烷基、5-12元杂环基或5-6元杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、SO2、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基，其中所述5-12元杂环基中的杂原子选自氮和氧，V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的苯基：Hal、SO2-C1-C6烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基，T表示苯基、三唑基或噁二唑基，R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，R2和R2'互相独立地为H、Hal，或者R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、这些基团各自被1到3个C1-C6-烷基任选取代，R3为C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、环丙基、环戊基和被1到3个独立地选自C1-C6-烷基的取代基任选取代的哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；R4表示H、C1-C6-烷基，或者与R3共同形成3元环烷基环，m为1，Hal为F、Cl、Br或者I，其中，-G2-Y-W总长度为至少3个原子，或其药学可接受的盐。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，T为苯基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2与R2'为H或Hal。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2为H或Hal且R2'为H。5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R1为O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或氰基，其中，m为1，R2为H或Hal且R2'为H。6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为C1-C6烷基或环丙基。7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为环丙基。8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为乙基。9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4独立地为C1-C3-烷基。10.根据权利要求9所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4均为甲基。11.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R3和R4为甲基且T为苯基且R2和R2'均为H。12.根据权利要求1所述的化合物，其由式(Ⅰa)表示：其中：Y选自被C3-C8-环烷基或C1-C3-烷基任选取代一或两次的具有1到6个碳原子的亚烷基；或者选自3-8元环亚烷基，V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的苯基：Hal、SO2-C1-C6烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基，X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，Q选自O或单键，U为5-6元环烷基、5-12元杂环基或5-6元杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、SO2、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基，其中所述5-12元杂环基中的杂原子选自氮和氧，T表示苯基、三唑基或噁二唑基，R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，R2和R2'互相独立地为H、Hal，或者R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、这些基团各自可被1到3个C1-C6-烷基任选取代，R3为C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、环丙基、环戊基和被1到3个独立地选自C1-C6-烷基的取代基任选取代的哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡喃基；R4表示H、C1-C6-烷基，或者与R3共同形成3元环烷基环，且m为1，或其药学可接受的盐。13.根据权利要求12所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，T为苯基。14.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2与R2'为H或Hal。15.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R2为H或Hal且R2'为H。16.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R1为O-C1-C6-烷基、Hal、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基或氰基，其中，m为1，R2为H或Hal且R2'为H。17.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为C1-C6烷基或环丙基。18.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为环丙基。19.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R4为H且R3为乙基。20.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4独立地为C1-C3-烷基。21.根据权利要求20所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4均为甲基。22.根据权利要求12或13所述的化合物或其药学可接受的盐，其中，R3和R4为甲基且T为苯基且R2和R2'均为H。23.根据权利要求1所述的化合物或其药学可接受的盐，其由式(Ib)表示：其中：Y是3元环亚烷基，V为被1到3个选自下述的取代基任选取代的苯基：Hal、SO2-C1-C6烷基、-C1-C6-卤代烷基、O-C1-C6-卤代烷基，X选自单键、被1或2个选自氟或C1-C6-烷基的取代基任选取代的具有1到6个碳原子的亚烷基，Q选自O或单键，U为5-6元环烷基、5-12元杂环基或5-6元杂芳基，每个上述基团被1到3个选自下述的取代基任选取代：Hal、NO2、CN、SO2、-SO2-C1-C6-烷基、-S-C1-C6-烷基、NMe2、C1-C6-烷基、-C(O)O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、-C1-C6-卤代烷基，其中所述5-12元杂环基中的杂原子选自氮和氧，T表示苯基、三唑基或噁二唑基，R1为Hal、-C1-C6-烷基、O-C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、O-C1-C6-卤代烷基、-SO2-C1-C6-烷基、氰基或-C1-C6-卤代烷基，R2和R2'互相独立地为H、Hal，或者R1和R2与和它们相连的环T连接以形成二氢苯并呋喃基、茚满基、这些基团各自被1到3个C1-C6-烷基任选取代；R3为C1-C6-烷基、-(CH2)m-O-C1-C6-烷基、环丙基、环戊基和被1到3个独立地选自C1-C6-烷基的取代基任选取代的哌啶基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·哈维，A·邦布兰，R·库克，I·让克洛德埃特，N·基克尔，J·莫莱特，J·莫尔德，D·保罗，R·辛格，C·多尼尼，V·科洛瓦雷，T·艾弗里，J·克罗斯曼，J·里佩尔，
申请(专利权)人：生态学有限公司，默克专利股份有限公司，
类型：
国别省市：