本发明专利技术涉及结构式I的有效的钾离子通道阻断剂化合物或其制剂，它们用于治疗患者眼睛的青光眼及其它导致眼内压升高的病症。本发明专利技术还涉及这种化合物对于哺乳动物特别是人类眼睛提供神经保护作用的用途或其药学上可接受的盐、在活的有机体内可水解的酯、对映体、非对映体或其混合物：式(II)代表C6-10芳基或C3-10杂环基，所述的芳基或杂环基任选地被1-3个选自Ra的基团取代；Z代表(CH2)nPO(OR)(OR＊)。
【技术实现步骤摘要】
用于治疗高眼压的眼用组合物本申请是国际申请日为2004年8月31日、国际申请号为PCT/US2004/(^^66、进入国家阶段的申请号为200480025344. 2、专利技术名称为“用于治疗高眼压的眼用組合物”的 PCT申请的分案申请。本申请要求根据35U. S. C. 119 (e)享受于9/4/2003提出的临时申请号为 60/500, 095的美国专利的权益。
技术介绍
青光眼是ー种眼睛的变性疾病，其中眼睛的眼内压过高以致不能实现正常的眼睛功能。其結果，可以对视神经末梢造成损害，并导致不可逆转的视觉功能丧失。如果未经治疗，青光眼最后可能导致失明。高眼压症，即没有视神经末梢损害或不以青光眼的视野缺损为特征的眼内压升高的病症，现在大部分眼科医师认为其仅仅代表青光眼发病的最早阶段。有一些治疗青光眼和眼内压升高的疗法，但是这些药剂的效果和副作用的概况并不理想。近来发现钾离子通道阻断剂可以降低眼睛的眼内压，并因此又提供了另ー种治疗高眼压症和与其相关的退化性眼病的方法。阻断钾离子通道可以减少液体分泌，并且在一些情况下，可以增加平滑肌收缩并预计会降低IOP及具有对眼睛的神经保护作用。(见美国专利 Nos. 5，573，758 和 5，925，342 ；Moore,等人，Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 38，1997 ；WO 89/10757、W094/28900 和 W096/33719)。专利技术概述本专利技术涉及有效的钾离子通道阻断剂或其制剂在治疗患者眼睛的青光眼及其它与眼内压升高有关的病症中的用途。本专利技术也涉及这种化合物对于哺乳动物特別是人类眼睛提供神经保护作用的用途。更具体地说，本专利技术涉及使用含有具有下列结构式I的吲唑化合物的新磷酸酯权利要求1.结构式I的化合物2.根据权利要求1的化合物，其中Y是-CO(CH2) η_，ρ是1-3，并且X是-(CHR7) ρ-或-(CHR7)p CO-。3.根据权利要求2的化合物，其中ζ是PO(OR) (OR*), R2和R3独立是H、C1,烷基或 CV6 烷基 0H，Y 是-CO (CH2) n。4.根据权利要求3的化合物，其中5.根据权利要求4的化合物，其中6.化合物，其是4-{羰基}苯甲基磷酸二叔丁酯；磷酸二氢4- {羰基} 苯甲基酯；磷酸二氢2- 乙基酯；磷酸二氢(5-{羰基}吡啶-2-基)甲基酯；磷酸二氢2- 羰基} 吡啶-2-基)-2，2-二氟乙基酯；和磷酸二氢2- (5- { 羰基}吡啶-2-基)-2，2-二氟乙基酯，或其药学上可接受的盐、在活的有机体内可水解的酯、对映体、非对映体或其混合物。7.化合物，其是一钠盐或二钠盐形式的4-{羰基}苯甲基磷酸二叔丁酯；一钠盐或二钠盐形式的磷酸二氢4-{羰基}苯甲基酯；一钠盐或二钠盐形式的磷酸二氢2-乙基磷酸二氢酯；一钠盐或二钠盐形式的磷酸二氢(5-{羰基}吡啶-2-基)甲基酯；一钠盐或二钠盐形式的磷酸二氢2-羰基}吡啶-2-基)-2，2- 二氟乙基酯；和一钠盐或二钠盐形式的磷酸二氢2- (5- {羰基}吡啶-2-基)-2，2-二氟乙基酯。8.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗高眼压症或青光眼的药物中的用途。9.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗斑点水肿、黄斑变性，用于增加视网膜和视神经末梢血液速度，用于增加视网膜和视神经的氧压和/或用于提供神经保护作用的药物中的用途。10.权利要求1的式I化合物在制备用于预防包含钾通道的哺乳动物细胞再极化或过极化或用于治疗阿尔茨海默氏病、抑郁症、认知障碍和/或心律失常的药物中的用途。11.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。12.含有权利要求1的式I化合物和药学上可接受的载体的组合物。13.根据权利要求12的组合物，其中式I化合物是以局部制剂施用的，所述局部制剂是以溶液或悬浮液给药的并且任选地包含黄原胶或结冷胶。14.根据权利要求13的组合物，其中任选地加入一种或多种活性组分属于以下β-肾上腺素能阻断剂、拟副交感神经功能剂、拟交感神经功能剂、碳酸酐酶抑制剂、ΕΡ4激动剂、 前列腺素或其衍生物、降血压的脂质、神经保护剂，和/或5-ΗΤ2受体激动剂。15.根据权利要求14的组合物，其中肾上腺素能阻断剂是噻吗洛尔、倍他索洛尔、 左倍他洛尔、卡替洛尔、或左布诺洛尔；拟副交感神经功能剂是毛果芸香碱；拟交感神经功能剂是肾上腺素、溴莫尼定、艾普罗里定、可乐宁，或对氨基可乐定，碳酸酐酶抑制剂是杜塞酰胺、乙酰唑胺、甲醋唑胺或布林佐胺；前列腺素是拉坦前列素、travaprost、乌诺前列酮、去氢羟嗪，或S 1033，降血压的脂质是lumigan，神经保护剂是依利罗地、R-依利罗地或美满町；和5-HT2受体激动剂是1-(2-氨基丙基)-3-甲基-IH-咪唑-6-醇富马酸酯或 2-(3-氯-6-甲氧基-吲唑-1-基)-1-甲基-乙胺。全文摘要本专利技术涉及结构式I的有效的钾离子通道阻断剂化合物或其制剂，它们用于治疗患者眼睛的青光眼及其它导致眼内压升高的病症。本专利技术还涉及这种化合物对于哺乳动物特别是人类眼睛提供神经保护作用的用途或其药学上可接受的盐、在活的有机体内可水解的酯、对映体、非对映体或其混合物式(II)代表C6-10芳基或C3-10杂环基，所述的芳基或杂环基任选地被1-3个选自Ra的基团取代；Z代表(CH2)nPO(OR)(OR＊)。文档编号C07D231/56GK102558231SQ201110399520公开日2012年7月11日 申请日期2004年8月31日 优先权日2003年9月4日专利技术者J·B·多赫尔蒂, L·刘, M·H·陈, R·M·泰恩博尔, S·纳塔拉彦 申请人:默沙东公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·H·陈，J·B·多赫尔蒂，L·刘，S·纳塔拉彦，R·M·泰恩博尔，
申请(专利权)人：默沙东公司，
类型：发明
国别省市：
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