本发明专利技术公开了一种N‑(2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺的合成方法，以2‑硝基‑4‑甲氧基苯胺为起始原料，经重氮盐芳环上取代反应得到的2‑碘‑3‑甲氧基硝基苯，然后与炔丙胺，经过Castro‑Stephens类型偶联反应、还原反应、酰化反应得到N‑(2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺，在现有技术的基础上优化反应条件：采用浓硫酸代替浓硝酸；采用二氧化锰固体催化溴丙炔和邻苯二甲酰亚胺钾盐的反应；采用四氧化三锰作为催化剂催化，同三乙胺、双三苯基磷二氯化钯、碘化亚铜一同促进反应的进行，提高反应效率和最终产物的收率，利于N‑(2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺的工业化生产推广。
【技术实现步骤摘要】
：本专利技术公开了一种N-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺的合成方法，属于有机合成
技术介绍
：吲哚类化合物是杂环化合物中的一个重要分支，是自然界中分布最广的杂环化合物，是重要的有机化工原料和产品，具有各种各样的生理活性。作为农药、医药、香料、染料和其他精细化工产品的中间体，吲哚类化合物及其衍生物的应用越来越广泛。近年来，吲哚类化合物异军突起，逐步发展成为新药研制开发的主流。吲哚以其独有的化学结构，可以合成解热镇痛剂、兴奋药、降压药、血管扩张药、抗阻胺药等。4-硝基吲哚是制取其他简单4-取代吲哚的重要中间体，也是很多复杂吲哚化合物必有的母体，如林比毒和丝裂霉素。丝裂霉素是一种抗肿瘤的抗生素，主要用于治疗慢性淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、胃癌、结肠、直肠癌、肺癌、胰癌、肝癌、头颈部肿瘤和膀胱肿瘤等。6-甲氧基吲哚是制取其他简单6-取代吲哚的重要中间体，如：6-甲氧基色醇，6-甲氧基色溴6-甲氧基色胺等等。松果腺素又名脑白金，主要由5-甲氧基吲哚制取，它直接作用于下丘脑，具有促进睡眠、调节内分泌和增强免疫力等多种生理功能。5-氰基吲哚用于制备血管收缩剂以治疗偏头痛。色氨酸是吲哚最重要的衍生物，是主要消费吲哚的领域，色氨酸消费吲哚的量约占吲哚总产量的60-70％。色氨酸是必须的氨基酸，也是大多数蛋白质的组成部分，主要用作人体营养补充剂。色氨酸在体内代谢以后生成5-羟色胺,5-羟色胺在人的神经活动过程中起重大作用，当人的头脑中的5-羟色胺的含量突然改变时，人就会表现出神经失常现象；与5-羟色胺结构类似的褪黑激素，可以控制生理功能的昼夜节奏，等等。吲哚类衍生物在药理作用方面主要体现在：抗肿瘤作用、降血压作用、抗炎作用、止吐作用、抗菌作用。吲哚生物碱在自然界中多存在于夹竹桃科、马钱科、茜草科植物以及一些海洋低等生物体内。已知的吲哚类生物碱具有抗癌、抗菌、抗病毒、治疗高血压等广泛的药用用途，如从夹竹桃科植物长春花中分离的长春新碱的硫酸盐已经作为一线药物而用于治疗白血病和其它癌症。2014年6月份范田运等人在《贵州大学学报.自然科学版》第31卷第3期公开了一篇名为《N-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺的合成》公开了一种技术方案：以2-硝基-4-甲氧基苯胺为起始原料，经重氮盐芳环上取代反应得到的2-碘-3-甲氧基硝基苯，然后和有取代基保护的炔丙胺，经过Castro-Stephens类型偶联反应、还原反应、酰化反应得到N-(2-(1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺，方法简单、易操作、成本低，是本专利技术的最接近现有技术，其合成路线为：该方法产率低，合成过程耗时久，能耗高，不利于工业化推广。
技术实现思路
：本专利技术的目的在于针对现有技术的不足，提供一种N-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺的合成方法，在现有技术的基础上优化反应条件，添加反应催化剂，提高反应效率和最终产物的收率，利于N-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺的工业化生产推广，进而促进其后续生物学研究。本专利技术提供如下技术方案：一种N-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺的合成方法，以2-硝基-4-甲氧基苯胺为起始原料，经重氮盐芳环上取代反应得到的2-碘-3-甲氧基硝基苯，然后与炔丙胺，经过Castro-Stephens类型偶联反应、还原反应、酰化反应得到N-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺，包括以下步骤：第一步：将2-硝基-4-甲氧基苯胺11.9mmol溶于20mL浓硫酸溶液中，降低体系温度至－5℃，将温度为0℃、浓度为2mol/L的亚硝酸钠溶液10mL快速地加入到剧烈搅拌的反应体系中，于0℃温度下反应10-15min；将反应体系倾倒入温度为0℃、浓度为4mol/L的碘化钠溶液5mL中，继续反应30min；过滤的滤渣分别用6N盐酸、水洗涤，将粗产品在正己烷中结晶析出得黄色固体A；第二步：将溴丙炔8.4mmol和邻苯二甲酰亚胺钾盐8.4mmol加入到10mLN，N-二甲基甲酰胺中，再添加二氧化锰固体0.2-0.3g，在28℃温度下反应1-2h；加入乙酸乙酯100mL混合后加水洗收集有机层，有机层再用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥后经色谱柱分离，洗脱剂选择石油醚－乙酸乙酯，经5∶1(v∶v)洗脱后分离提纯得纯品B；第三步：将化合物A1.8mmol和化合物B1.5mmol加入到5mL干燥的N，N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入2mL三乙胺和双三苯基磷二氯化钯105mg，在氮气保护下脱气操作，迅速加入碘化亚铜0.2mmol和四氧化三锰0.01g，在氮气保护下反应2-3h；抽滤，向滤液中加入乙酸乙酯60mL，水洗，有机层再用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干有机层，得粗品C,经色谱柱分离，洗脱剂选择二氯甲烷－甲醇，经100∶l、50∶1(v∶v)梯度洗脱后分离提纯得白色固体C；第四步：将0.3mmol化合物C加入到乙酸乙酯和水(v∶v＝9∶1)的5mL混合液中，顺次加入九水硫化钠0.1mmol和浓盐酸3mmol，80℃回流反应1h后，加入锡0.1mmol及铜0.1mmol，继续回流反应2-3h；加入饱和碳酸钠溶液调至碱性，猝灭反应，用乙酸乙酯和水(v∶v＝1∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干有机层，得化合物D粗品，经色谱柱分离，洗脱剂选择二氯甲烷－甲醇，经100-150∶1(v∶v)梯度洗脱后分离提纯得淡黄色固体D；第五步：将乙酸酐0.9mL和甲酸1.0mL混合在50℃条件下反应30min后移至室温，将溶于1mL二氯甲烷的化合物D0.65mmol加入到反应体系中反应6-7h；加入饱和碳酸氢钠中和剩余的酸至中性，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干有机层，得化合物E，粗品经色谱柱分离，洗脱剂选择二氯甲烷－甲醇，100∶1(v∶v)洗脱得白色固体E，即N-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺。优选的，所述第一步中浓硫酸的质量浓度为70-71％。优选的，所述第二步中二氧化锰固体为分析纯二氧化锰，其二氧化锰有效成分含量≥99.9％。优选的，所述第三步中四氧化三锰为分析纯试剂，其中Mn含量≥71.0％。优选的，所述第四步中铜以铜丝或者铜块形式添加，其中铜含量≥99％。本专利技术采用浓硫酸代替浓硝酸，克服浓盐酸由于强挥发性二产生的白雾和刺激性气味，同时利用浓硫酸强吸水性吸水放热，破坏体系温度，通过温度的升降过程促进反应的反复快速进行，缩短反应时间，提高产物的产量，得到意想不到的有益效果。二氧化锰作为一种两性化合物，既具有氧化性又具有还原性，并且其分子结构为八面体，氧原子在八面体顶角上，锰原子在八面体中，八面体共棱连本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种N‑(2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：将2‑硝基‑4‑甲氧基苯胺11.9mmol溶于20mL浓硫酸溶液中，降低体系温度至－5℃，将温度为0℃、浓度为2mol/L的亚硝酸钠溶液10mL快速地加入到剧烈搅拌的反应体系中，于0℃温度下反应10‑15min；将反应体系倾倒入温度为0℃、浓度为4mol/L的碘化钠溶液5mL中，继续反应30min；过滤的滤渣分别用6N盐酸、水洗涤，将粗产品在正己烷中结晶析出得黄色固体A；第二步：将溴丙炔8.4mmol和邻苯二甲酰亚胺钾盐8.4mmol加入到10mLN，N‑二甲基甲酰胺中，再添加二氧化锰固体0.2‑0.3g，在28℃温度下反应1‑2h；加入乙酸乙酯100mL混合后加水洗收集有机层，有机层再用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥后经色谱柱分离，洗脱剂选择石油醚－乙酸乙酯，经5∶1(v∶v)洗脱后分离提纯得纯品B；第三步：将化合物A1.8mmol和化合物B1.5mmol加入到5mL干燥的N，N‑二甲基甲酰胺中，然后依次加入2mL三乙胺和双三苯基磷二氯化钯105mg，在氮气保护下脱气操作，迅速加入碘化亚铜0.2mmol和四氧化三锰0.01g，在氮气保护下反应2‑3h；抽滤，向滤液中加入乙酸乙酯60mL，水洗，有机层再用饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干有机层，得粗品C,经色谱柱分离，洗脱剂选择二氯甲烷－甲醇，经100∶l、50∶1(v∶v)梯度洗脱后分离提纯得白色固体C；第四步：将0.3mmol化合物C加入到乙酸乙酯和水(v∶v＝9∶1)的5mL混合液中，顺次加入九水硫化钠0.1mmol和浓盐酸3mmol，80℃回流反应1h后，加入锡0.1mmol及铜0.1mmol，继续回流反应2‑3h；加入饱和碳酸钠溶液调至碱性，猝灭反应，用乙酸乙酯和水(v∶v＝1∶1)萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干有机层，得化合物D粗品，经色谱柱分离，洗脱剂选择二氯甲烷－甲醇，经100‑150∶1(v∶v)梯度洗脱后分离提纯得淡黄色固体D；第五步：将乙酸酐0.9mL和甲酸1.0mL混合在50℃条件下反应30min后移至室温，将溶于1mL二氯甲烷的化合物D0.65mmol加入到反应体系中反应6‑7h；加入饱和碳酸氢钠中和剩余的酸至中性，用二氯甲烷萃取，有机层用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发仪旋干有机层，得化合物E，粗品经色谱柱分离，洗脱剂选择二氯甲烷－甲醇，100∶1(v∶v)洗脱得白色固体E，即N‑(2‑(1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑丙酰基)‑5‑甲氧基)甲酰胺。...
【技术特征摘要】
1.一种N-(2-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-丙酰基)-5-甲氧基)甲酰胺
的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：将2-硝基-4-甲氧基苯胺11.9mmol溶于20mL浓硫酸溶液中，
降低体系温度至－5℃，将温度为0℃、浓度为2mol/L的亚硝酸钠溶液10mL
快速地加入到剧烈搅拌的反应体系中，于0℃温度下反应10-15min；将反
应体系倾倒入温度为0℃、浓度为4mol/L的碘化钠溶液5mL中，继续反应
30min；
过滤的滤渣分别用6N盐酸、水洗涤，将粗产品在正己烷中结晶析出得
黄色固体A；
第二步：将溴丙炔8.4mmol和邻苯二甲酰亚胺钾盐8.4mmol加入到
10mLN，N-二甲基甲酰胺中，再添加二氧化锰固体0.2-0.3g，在28℃温度
下反应1-2h；
加入乙酸乙酯100mL混合后加水洗收集有机层，有机层再用饱和食盐
水洗，用无水硫酸钠干燥后经色谱柱分离，洗脱剂选择石油醚－乙酸乙酯，
经5∶1(v∶v)洗脱后分离提纯得纯品B；
第三步：将化合物A1.8mmol和化合物B1.5mmol加入到5mL干燥的N，
N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入2mL三乙胺和双三苯基磷二氯化钯105mg，
在氮气保护下脱气操作，迅速加入碘化亚铜0.2mmol和四氧化三锰0.01g，
在氮气保护下反应2-3h；
抽滤，向滤液中加入乙酸乙酯60mL，水洗，有机层再用饱和食盐水洗，
用无水硫酸钠干燥，用旋转蒸发仪旋干有机层，得粗品C,经色谱柱分离，
\t洗脱剂选择二氯甲烷－甲醇，经100∶l、50∶1(v∶v)梯度洗脱后分离提纯
得白色固体C；
第四步：将0.3mmol化合物C加入到乙酸乙酯和水(v∶v＝9∶1)的5mL
混合液中，顺次加入九水硫化钠0.1mmol和浓盐酸3mmol，80℃回流反应
1h后，加入锡0....
【专利技术属性】
技术研发人员：胡海威，丁靓，闫永平，郑辉，严辉，
申请(专利权)人：苏州艾缇克药物化学有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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