本发明专利技术涉及2-苯基取代-3-苯甲酰基取代吲哚的制备方法，具体公开了一种2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-3-(3″，4″，5″-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基吲哚(OXi8006)的制备方法。OXi8006结构式如下所示OXi8006能够通过抑制微管蛋白聚合从而产生良好的抗肿瘤活性(IC50＝1.1μM)，是一个很重要的治疗肿瘤的临床候选化合物。使用本发明专利技术的方法合成OXi8006具有条件简单、易操作、反应步骤短以及总收率更高的特点。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术涉及2-苯基取代-3-苯甲酰基取代吲哚的制备方法，具体公开了一种2-(3′-羟基-4′-甲氧基苯基)-3-(3″，4″，5″-三甲氧基苯甲酰基)-6-甲氧基吲哚(OXi8006)的制备方法。OXi8006结构式如下所示OXi8006能够通过抑制微管蛋白聚合从而产生良好的抗肿瘤活性(IC50＝1.1μM)，是一个很重要的治疗肿瘤的临床候选化合物。使用本专利技术的方法合成OXi8006具有条件简单、易操作、反应步骤短以及总收率更高的特点。【专利说明】-种2-苯基取代-3-苯甲醜基取代间噪的制备方法 【
】 本专利技术涉及化合物领域，具体地说，是一种2-(3'-轻基-4'-甲氧基苯 基）-3-(3"，4"，5" -H甲氧基苯甲醜基）-6-甲氧基剛巧（0Xi8006)的制备方法。 【
技术介绍
】 长春碱、喜树碱等抗肿瘤天然产物的发现使人们更加关注抗肿瘤小分子天然 化合物的结构修饰、设计与合成，尤其是具有剛巧核也骨架结构的化合物。2-(3'-轻 基-4'-甲氧基苯基）-3-(3"，4"，5" -H甲氧基苯甲醜基）-6-甲氧基剛巧（0Xi8006) 是一个通过抑制微管蛋白聚合从而产生良好抗肿瘤活性的且具有2,3-二取代剛巧母核结 构的小分子抗肿瘤化合物（I巧0 = 1. 1 y M)，W 0Xi8006为先导化合物，药物化学家设计并 合成了一系列具有良好抗肿瘤活性的衍生物，包括W 〇Xi8006为前体合成的水溶性磯酸盐 前药0Xi8007能够选择性抑制多种人类癌细胞株且活性优于前体0Xi8006佑Iw = 36nM)。 目前文献报道的0Xi8006的合成方法主要有两种： 方法一；W异香兰素为起始原料，经五步反应得到一个漠代苯己丽，再与苯胺反 应构建出剛巧环，最后再与H甲氧基苯甲醜氯通过傅克醜基化引入3-位苯甲醜基，最终获 得0X18006。但八步反应总收率仅为10%左右，且其路线中有两步反应需在17CTC高温进 行。主要文献包括：① WO 2001019794A2;② US20070082872A1 ;③ Bioorganic&medicinal chemistry，2013,21，6831 ?6843 ;④ Journal of natural products,2013,76,1668 ? 1378。 方法二；先制得4-甲氧基-3-异丙氧基苯基己快，再与邻楓代苯醜胺在化3N、 化I、PcKP化3) 2C12作用下生成二苯己快，随后再加入楓代H甲氧基苯、碳酸钟在一氧化碳 气氛下构建出剛巧母核骨架，再脱掉异丙基保护基即可得到目标化合物〇Xi8006 (J. Med. Chem. 2002,45,2670 ?2673)。 W上两种方法虽然实现了 0Xi8006的合成，但包含如下缺点；①路线长步骤多，总 收率低，成本高，不适合常量制备；②个别反应需要在17CTC高温下反应，还要用到试剂醜 氯，条件苛刻，有腐蚀性且能耗高；③有些反应用到易燃易爆的有毒气体CO,不利于大量制 备且安全防护要求高。 因此，寻找化合物0Xi8006的高效合成路线对于进一步开展W 0Xi8006为先导结 构进行衍生化修饰及活性研究探讨显得尤为重要。 【
技术实现思路
】 本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种2-(3'-轻基-4'-甲氧基苯 基）-3-(3"，4"，5" -H甲氧基苯甲醜基）-6-甲氧基剛巧的制备方法。 为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是： 一种2-(3'-轻基-4'-甲氧基苯基）-3-(3"，4"，5" -H甲氧基苯甲醜 基）-6-甲氧基剛巧的制备方法，包括下列步骤： 第一步：中间体3-异丙氧基-4-甲氧基苯基己快（I)的合成。[001引第二步；中间体（1)与中间体3,4,5-S甲氧基苯甲酵（2)依次经亲核加成反应 和氧化反应制得芳基快丽类中间体3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯）-1-(3,4,5-H甲氧基 苯）-2-快基丙丽（3)。 第H步；芳基快丽类中间体（3)进一步与3-甲氧基-6-楓代苯胺（4)发生环合反 应，制得化合物2-(4'-甲氧基-3'-异丙氧基苯基）-3-(3"，4"，5" -H甲氧基苯甲醜 基）-6-甲氧基巧隙巧）。 第四步；化合物（5)选择性脱去保护基异丙基实现0Xi8006的合成。 所述第二步亲核加成反应是指在溶剂条件下，中间体3-异丙氧基-4-甲氧基苯基 己快（1)通过碱催化与化合物3,4,5-H甲氧基苯甲酵（2)发生的反应。 所述第二步氧化反应是指在溶剂条件下亲核加成反应的产物被氧化剂氧化为中 间体3-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯）-1-(3,4, 5-H甲氧基苯）-2-快基丙丽（3)的反应。 所述第H步环合反应是指中间体3- (3-异丙氧基-4-甲氧基苯）-1- (3,4,5- H甲 氧基苯）-2-快基丙丽（3)与中间体3-甲氧基-6-楓代苯胺（4)先发生杂迈克尔加成反应 再经分子内化Ck反应关环，从而构建出2-芳基-3-芳醜基日引巧环母核结构。[001引所述杂迈克尔加成反应是指中间体3- (3-异丙氧基-4-甲氧基苯）-1- (3,4, 5- H 甲氧基苯）-2-快基丙丽（3)与中间体3-甲氧基-6-楓代苯胺（4)在溶剂及温度条件下生 成芳胺基丙帰丽中间体的反应。 所述分子内化Ck反应是指芳胺基丙帰丽中间体在溶剂条件下，经把催化剂W及 碱作用发生偶联反应生成2-(4'-甲氧基-3'-异丙氧基苯基）-3-(3"，4"，5" -H甲 氧基苯甲醜基）-6-甲氧基剛巧巧）。 所述第四步选择性脱保护反应是指在溶剂条件下，在试剂作用下选择性脱去异丙 基的反应。 具体合成路线图如图1所示。 所述第二步亲核加成反应使用的溶剂选自：己膳、苯、甲苯、二氧六环、四氨巧喃、 N，N-二甲基甲醜胺和/或二甲基亚讽，优选二氧六环和/或四氨巧喃，特别优选四氨巧喃； 所用的碱选自；轴氨、氨基轴、叔下醇钟、正下基裡、叔下基裡或二异丙胺基裡，优选正下基 裡、叔下基裡或二异丙胺氨基裡，特别优选正下基裡。 所述第二步氧化反应使用的溶剂选自：二氯甲焼、己膳、甲苯、二氧六环、四氨巧 喃、N，N-二甲基甲醜胺或二甲基亚讽，优选二氯甲焼、二氧六环或四氨巧喃，特别优选四氨 巧喃；所用的氧化剂选自；二氧化猛、H氧化硫化巧、H氧化铅化巧、氯铅酸化巧、二氧化砸 或Dess-Martin氧化剂，优选二氧化猛或Dess-Martin氧化剂，特别优选二氧化猛。 所述第H步杂迈克尔加成反应所用的溶剂选自；无水甲醇、N，N-二甲基甲醜胺、 二甲基亚讽、N，N-二甲基甲醜胺与水混合溶剂或无水甲醇与二甲基亚讽混合溶剂，优选 无水甲醇、二甲基亚讽或无水甲醇与二甲基亚讽混合溶剂，特别优选无水甲醇与二甲基亚 讽混合溶剂；所述的无水甲醇与二甲基亚讽混合溶剂的体积配比为1 : 1?5 : 1，优选 1 : 1?3 : 1，特别优选1.5 : 1;反应温度为80?15(TC，优选IOOC?13(TC，特别优选 115°C?120°C ;反应时间为40?80小时，优选50?70小时，特别优选55?60小时。所述第H步分子内化Ck反应所用的溶剂为；己膳、二氧六环、四氨巧喃、N，N-二甲 基甲醜胺或二甲基亚讽，优选己膳、四氨巧喃或本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种2‑(3′‑羟基‑4′‑甲氧基苯基)‑3‑(3″，4″，5″‑三甲氧基苯甲酰基)‑6‑甲氧基吲哚的制备方法，其特征在于，所述的方法包括下列步骤：第一步：中间体3‑异丙氧基‑4‑甲氧基苯基乙炔(1)的合成；第二步：中间体(1)与中间体3，4，5‑三甲氧基苯甲醛(2)依次经亲核加成反应和氧化反应制得芳基炔酮类中间体3‑(3‑异丙氧基‑4‑甲氧基苯)‑1‑(3，4，5‑三甲氧基苯)‑2‑炔基丙酮(3)；第三步：芳基炔酮类中间体(3)进一步与3‑甲氧基‑6‑碘代苯胺(4)发生环合反应，制得化合物2‑(4′‑甲氧基‑3′‑异丙氧基苯基)‑3‑(3″，4″，5″‑三甲氧基苯甲酰基)‑6‑甲氧基吲哚(5)；第四步：化合物(5)选择性脱去保护基异丙基实现目标化合物2‑(3′‑羟基‑4′‑甲氧基苯基)‑3‑(3″，4″，5″‑三甲氧基苯甲酰基)‑6‑甲氧基吲哚的合成。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：孙青，张卫东，
申请(专利权)人：山东希尔康泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37
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