本发明专利技术公开了一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂，每摩尔头孢拉定含1/5摩尔水。其X射线衍射图谱衍射角2θ在5.50±0.2°，7.21±0.2°，14.49±0.2°，15.69±0.2°，16.24±0.2°，16.66±0.2°，20.16±0.2°，22.04±0.2°处有特征峰。先分别合成7‑ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液和混合酸酐，然后将7‑ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液和混合酸酐反应，得到1/5水头孢拉定化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明专利技术的1/5水头孢拉定化合物引湿性低，杂质含量低，流动性好，热力学稳定性好，具有更广泛地应用前景。
A 1/5 water Cefradine compound and its pharmaceutical composition
The invention discloses a 1/5 water Cefradine compound and a pharmaceutical composition preparation thereof, containing 1/5 mole of water per mole of cefradine. The X-ray diffraction pattern has characteristic peaks at the diffraction angle 2theta of 5.50 (+0.2), 7.21 (+0.2), 14.49 (+0.2), 15.69 (+0.2), 16.24 (+0.2), 16 (+0.2 and 22.04 (+0.2). First, dichloromethane solution and mixed anhydride of 7 ADCA tetramethyl guanidine salt were synthesized. Then, dichloromethane solution and mixed anhydride of 7 ADCA tetramethyl guanidine salt were reacted to obtain 1/5 cefradine hydrochloride. The operation is simple, the reactants are readily available, the reaction conditions are mild and the yield is high. The 1/5 water Cefradine compound of the invention has low moisture absorption, low impurity content, good fluidity and good thermodynamic stability, and has a wider application prospect.
【技术实现步骤摘要】
一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂
本专利技术属于化学工程医药结晶
，涉及一种1/5水头孢拉定化合物及其药物组合物制剂。
技术介绍
头孢拉定(Cefradine)为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，属于第一代头孢菌素，并于20世纪70年代进入医药市场。化学名为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(l,4-环己烯-1-基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下：头孢拉定在临床上对呼吸道感染症、尿路感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，临床应用极为广泛。目前国内的头孢拉定同国外同类产品相比存在引湿性强、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等质量方面的差距。而这些差距主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。临床医学界迫切需要寻找一种更稳定、更安全、副作用更小的头孢拉定。天津大学王静康教授等人的“高端医药产品精制结晶技术的研发与产业化项目”中涉及的药物晶体的超分子组装机理，为高端医药产品的研发奠定理论基础。药物晶体的超分子组装行为，会引起其理化性质差异，进而可能得到具有新特性的化合物。本专利技术将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢拉定的制备过程中，用于解决头孢拉定生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种引湿性低、杂质含量低、流动性好，热稳定性好的头孢拉定水化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
技术实现思路
本专利技术公开了头孢拉定的一种新的溶剂化物，更具体的为1/5水头孢拉定化合物，即每摩尔头孢拉定化合物含1/5摩尔水，分子式：C16H19N3O4S·1/5H2O，分子量：353.0，结构式如(I)所示：本专利技术所述的1/5水头孢拉定化合物，制备包括以下步骤：(1)向反应器1中加入二氯甲烷和7-ADCA，冷却。向其中滴加四甲基胍，搅拌至全部溶解，得7-ADCA四甲基胍盐的二氯甲烷溶液；(2)将双氢苯甘氨酸邓钠盐、二氯甲烷、二甲基乙酰胺加至反应器2中，降温，加入2,6-二甲基吡啶，二次降温，加入特戊酰氯，反应，得混合酸酐；(3)将7-ADCA的四甲基胍盐溶液迅速转移到混合酸酐中，反应；加入二乙胺，继续反应；将反应液冷却，加入去离子水和浓盐酸，静置，取水相，向其中加入活性炭和硅藻土，搅拌、脱色，过滤，合并滤液；向滤液中加入加入三乙胺，搅拌，调节pH值，加入晶种，继续加入三乙胺，调节pH值；冷却，静置析晶；过滤，过滤物用丙酮洗涤，真空干燥，得1/5水头孢拉定化合物。上述所述的制备方法，其各步反应搅拌速度为200～600r/min；优选300～400r/min。上述所述的制备方法，其步骤(1)中二氯甲烷和7-ADCA的质量比为(2～7)：1；优选5：1。上述所述的制备方法，其步骤(1)中冷却温度为-25～-5℃；优选-15～-10℃。上述所述的制备方法，其步骤(2)中双氢苯甘氨酸邓钠盐和2,6-二甲基吡啶的质量比为(20～40)：1；优选29：1。上述所述的制备方法，其步骤(2)中首次降温至-5～10℃，优选0～5℃；二次降温至-40～-20℃，优选-30℃。上述所述的制备方法，其步骤(3)中去离子水和浓盐酸的质量比为(6～15)：1；优选10：1。上述所述的制备方法，其步骤(3)中加入三乙胺后，第一次调节pH值至1～5，优选pH值为3～3.5；第二次调节pH值至3～8，优选5～5.5。上述所述的制备方法，其步骤(3)中加入晶种的质量为理论头孢拉定质量的0.1～1.0％；优选0.5％。上述所述的制备方法，其步骤(3)中真空干燥条件为35℃真空干燥30分钟。卡尔费休法是各种测定物质水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本专利技术公开的1/5水头孢拉定化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在0.97～1.10％之间，理论水含量为1.02％，可确定本专利技术每个头孢拉定化合物含有1/5摩尔水。本专利技术所述的1/5水头孢拉定化合物，其TG分析结果显示，失重百分率经计算可知失重约为1.04％。头孢拉定的理论百分含水量是1.02％，卡尔费休氏法测得头孢拉定水分含量为0.97～1.10％，而实验测得TG失重为1.04％，与理论水含量基本相符。偏差可能来源于干燥过程中的溶剂损失。因此可推断头孢拉定化合物失重是脱除水所致，且每摩尔头孢拉定化合物含1/5摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品开始分解温度为193.2℃。本专利技术所述的1/5水头孢拉定化合物，粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为5.50±0.2°，7.21±0.2°，14.49±0.2°，15.69±0.2°，16.24±0.2°，16.66±0.2°，20.16±0.2°，22.04±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为12.15，100，9.09，6.79，69.97，5.43，9.72，9.67。如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。文献多有报道相同物质的不同晶型、相同物质的不同溶剂化物有相同的粉末X射线衍射谱图或者有部分相同的粉末X射线衍射谱图，所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》，给出其他的鉴别方法证明本专利报道的是新的水合物。本专利技术所述的1/5水头孢拉定化合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为3477.1±2cm-1，3300.6±2cm-1，3027.3±2cm-1，1760.2±2cm-1，1686.6±2cm-1，1527.5±2cm-1，1395.7±2cm-1，1281.4±2cm-1，1246.6±2cm-1，1069.1±2cm-1，962.8±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。傅里叶变换红外光谱测试条件：安捷伦Cary630，溴化钾压片。本专利技术所述的1/5水头孢拉定化合物，其DSC分析结果显示，在约82.0℃有吸热峰，在约196.6℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本专利技术的进一步的目的，提供了一种含1/5水头孢拉定化合物的药物组合物制剂。优选地，所述药物组合物制剂包含1/5水头孢拉定化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物制剂选自药学上可接受的剂型。附图说明图11/5水头孢拉定化合本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种1/5水头孢拉定化合物，其特征在于，每摩尔头孢拉定含1/5摩尔水，分子式：C16H19N3O4S·1/5H2O，分子量：353.0，结构式如下：
【技术特征摘要】
1.一种1/5水头孢拉定化合物，其特征在于，每摩尔头孢拉定含1/5摩尔水，分子式：C16H19N3O4S·1/5H2O，分子量：353.0，结构式如下：2.一种药物组合物制剂，其特征在于包含权利要求1所述的1/...
【专利技术属性】
技术研发人员：赵建宇，
申请(专利权)人：赵建宇，
类型：发明
国别省市：天津,12
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