头孢丙烯母液套用工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种头孢丙烯母液套用工艺，包括以下步骤:(1)向头孢丙烯母液中加入饱和FeCl3溶液，调节pH值，(2)在头孢丙烯合成反应结束后在反应液中加入步骤(1)经过处理后的头孢丙烯母液，升温，控温搅拌，静置，分液；(3)将步骤(2)分液后的水相层降温至‑5℃以下，控温加入二甲基甲酰胺，加入丙酮洗液，搅拌，过滤，收集滤液；(4)将滤液降温，滴加氨水，调节pH值，降温，搅拌，过滤，收集滤饼，使用二甲基甲酰胺洗涤，丙酮洗涤，真空干燥得头孢丙烯粗品；以及(5)头孢丙烯粗品精制。该套用工艺简单，操作方便，大大减少了二甲基甲酰胺及丙酮的用量，经济效益和环境效益显著。

Application of ceftriaxone mother liquor

The invention discloses a process for applying cephalosporin mother liquor, which comprises the following steps: (1) adding saturated FeCl3 solution to cephalosporin mother liquor to regulate pH value; (2) adding steps in the reaction liquor after the cephalosporin synthesis reaction; (1) treating cephalosporin mother liquor, heating, stirring at controlled temperature, standing still, dividing liquor; (3) adding a saturated FeCl3 solution to cephalosporin mother liquor; Step (2) The water phase layer after the separation is cooled to below Crude cephalosporin, and (5) refined cephalosporin crude. The process is simple and easy to operate. The dosage of dimethylformamide and acetone is greatly reduced. The economic and environmental benefits are remarkable.

【技术实现步骤摘要】
头孢丙烯母液套用工艺
本专利技术涉及医药
，特别涉及一种头孢丙烯母液套用工艺。
技术介绍
头孢丙烯(Cefprozil)化学名称：(6R,7R)-7【(R)-2-氨基-2-(对羟基-苯基)乙酰氨基】-8-氧代-3-丙烯-5-硫杂-1-氮杂双环-(4,2,0)辛-2-烯-2羧酸-纯化水合物，是美国百时美施贵宝(Bristol-MyerSquibb)公司研制并于1992年在美国上市的第二代新型广谱口服头孢菌素，常用于成人上下呼吸道感染、泌尿道感染和肠道感染，儿童中耳炎、扁桃体炎、肺炎等上下呼吸道感染、泌尿系统感染和肠道感染，目前工业化生产使用的工艺，在合成提取后的头孢丙烯母液中及洗液中往往残留一定量的头孢丙烯，如果不回收会造成严重的环境污染，回收时需要使用大量的二甲基甲酰胺及丙酮，会造成资源的浪费。美国专利US200511357、中国专利CN101024649报道的头孢丙烯的合成主要是以头孢母核为起始原料，经Wittig反应在3-位引入丙烯基，7-位脱去保护基后引入侧链，最后在酸的作用下脱去7-位侧链氨基和4-位羧基上的保护基，水解得到头孢丙烯一水合物，采用这几种方法总收率偏低。世界专利WO2004083172A2、WO2004110399A2，将7-APRA与六甲基二硅胺烷及三甲基氯硅烷反应制得保护基混合溶液，再将对羟基苯甘氨酸邓钾盐与氯甲酸乙酯反应生成相应的活性酯混合液，将保护基混合液和活性酯混合液“一锅法”发生缩合反应，经水解得到头孢丙烯(合成路线如下)，收率提高到132％左右，但在母液中会残留较多的头孢丙烯。中国专利CN102911187A，将头孢丙烯精制母液降温后加二甲基甲酰胺和丙酮处理，得到头孢丙烯二甲基甲酰胺溶剂化物，经精制得头孢丙烯，此法需要消耗大量的溶剂及能源，得到的产品质量不符合新版药典要求。公开于该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种头孢丙烯母液套用工艺，该套用工艺简单，操作方便，大大减少了二甲基甲酰胺及丙酮的用量，经济和环境效益显著。为实现上述目的，本专利技术提供了一种头孢丙烯母液套用工艺，包括以下步骤：(1)向头孢丙烯母液中加入饱和FeCl3溶液，调节pH值；(2)在头孢丙烯合成反应结束后在反应液中加入步骤(1)经过处理后的头孢丙烯母液，升温至5℃-8℃，控温搅拌28-32min，静置，分液；(3)将步骤(2)分液后的水相层降温至-5℃以下，进一步将其控温至0℃-10℃加入二甲基甲酰胺，控温至0℃-5℃加入丙酮洗液，搅拌28-32min，过滤，收集滤液；(4)将滤液降温至10℃-20℃，滴加氨水，调节PH值至6.3-6.8，降温至0℃-5℃，搅拌1.5-2.5h，过滤，收集滤饼，将该滤饼使用二甲基甲酰胺洗涤，丙酮洗涤，50℃以下真空干燥8-10h得头孢丙烯粗品；以及(5)将纯化水升温至45℃，缓慢加入上述头孢丙烯粗品，控温至35-45℃，搅拌28-32min，降温至0℃-5℃，搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，于38-42℃真空干燥3h得头孢丙烯产品；其中，添加饱和FeCl3溶液的目的是：使其与7-氨基头孢烷酸(7-ACA)等杂质配位结晶，从而达到除杂的目的；步骤(2)中，头孢丙烯合成反应为：将7-APRA(头孢丙烯母核)与六甲基二硅胺烷及三甲基氯硅烷反应制得保护基混合溶液，再将对羟基苯甘氨酸邓钾盐与氯甲酸乙酯反应生成相应的活性酯混合液，将保护基混合液和活性酯混合液发生缩合反应，经水解得到头孢丙烯；步骤(3)中，二甲基甲酰胺的加入量为上述步骤(2)中头孢丙烯合成反应中7-APRA用量的8～15倍，丙酮洗液的加入量为上述步骤(2)中头孢丙烯合成反应中7-APRA用量的2～5倍；步骤(4)中，二甲基甲酰胺的加入量为上述步骤(2)中头孢丙烯合成反应中为7-APRA用量的1～3倍；丙酮的加入量为上述步骤(2)中头孢丙烯合成反应中7-APRA用量的1～3倍。优选地，上述技术方案中，步骤(1)中所述的头孢丙烯母液使用的是头孢丙烯母液套用工艺步骤(5)中头孢丙烯粗品加纯化水精制后所得到的母液，即头孢丙烯粗品精制母液。优选地，上述技术方案中，步骤(1)中所述饱和FeCl3溶液的用量为头孢丙烯母液用量的0.08-0.11倍。优选地，上述技术方案中，步骤(1)中加盐酸调节pH值至0.8-1.2。优选地，上述技术方案中，步骤(2)中控温搅拌30min。优选地，上述技术方案中，步骤(3)中所述的丙酮洗液使用的是头孢丙烯母液套用工艺的步骤(4)中将滤饼使用二甲基甲酰胺以及丙酮洗涤后所得的洗液；该丙酮洗液主要包括头孢丙烯、纯化水、二甲基甲酰胺和氯化铵。优选地，上述技术方案中，步骤(3)中搅拌30min。优选地，上述技术方案中，步骤(4)中搅拌2h。优选地，上述技术方案中，步骤(5)中搅拌30min。优选地，上述技术方案中，步骤(5)中40℃真空干燥3h得头孢丙烯产品。与现有技术相比，本专利技术具有如下有益效果：(1)本专利技术所涉及的头孢丙烯母液套用工艺大大减少了二甲基甲酰胺及丙酮的用量：现有工艺回收母液时需加入二甲基甲酰胺和丙酮，而本申请将母液直接套用(不需要回收母液)，不再使用这两种溶剂，因此大大减少了二甲基酰胺及丙酮的用量；另外，现有工艺产生的母液需加二甲基甲酰胺和丙酮制备成粗品，再经精制制备出头孢丙烯，而本申请涉及的头孢丙烯母液套用工艺在加盐酸水解前，使用头孢丙烯母液代替纯化水可达到提高产品收率、省去母液回收时二甲基甲酰胺和丙酮的使用；(2)本专利技术公开了一种头孢丙烯母液套用工艺，在不改变头孢丙烯反应工艺的情况下，加入处理后的头孢丙烯粗品精制母液及丙酮洗液，得到头孢丙烯粗品；粗品精制后得头孢丙烯产品，大大提高了收率；(3)本专利技术省去了复杂的母液回收操作，在原反应工艺不变的基础上可提高收率10％左右，得到的产品质量符合新版药典标准，这种母液套用工艺简单，操作方便，经济效益和环境效益显著。具体实施方式下面对本专利技术的具体实施方式进行详细描述，但应当理解本专利技术的保护范围并不受具体实施方式的限制。除非另有其它明确表示，否则在整个说明书和权利要求书中，术语“包括”或其变换如“包含”或“包括有”等等将被理解为包括所陈述的元件或组成部分，而并未排除其它元件或其它组成部分。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径可购得。实施例1:取28.4g7-APRA(头孢丙烯母核)，分别加200mL二氯甲烷、15g六甲基二硅胺烷、9.8g三甲基氯硅烷及1g咪唑于三口瓶A中，升温至回流反应3h；取91.2g对羟基苯甘氨酸邓钾盐，加200mL二氯甲烷与150mLDMF(二甲基甲酰胺)于三口瓶B中，降温至-50℃滴加氯甲酸乙酯，控温-33℃-43℃反应3h；将反应后三口瓶B中活性酯降温至-50℃以下，滴加三口瓶A中的中保护基混合液，滴毕控温-50℃反应2h制得头孢丙烯，将该制出头孢丙烯的反应液中加入110mL头孢丙烯粗品精制母液与9mL饱和FeCl3溶液，加盐酸调节pH值至1.0，升温至5℃-8℃，控温搅拌30min，静置，分液本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种头孢丙烯母液套用工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)向头孢丙烯母液中加入饱和FeCl3溶液，调节pH值；(2)在头孢丙烯合成反应结束后在反应液中加入步骤(1)经过处理后的头孢丙烯母液，升温至5℃‑8℃，控温搅拌28‑32min，静置，分液；(3)将步骤(2)分液后的水相层降温至‑5℃以下，进一步将水相层控温至0℃‑10℃加入二甲基甲酰胺，控温至0℃‑5℃加入丙酮洗液，搅拌28‑32min，过滤，收集滤液；(4)将滤液降温至10℃～20℃，滴加氨水，调节pH值至6.3‑6.8，降温至0℃‑5℃，搅拌1.5‑2.5h，过滤，收集滤饼，将该滤饼使用二甲基甲酰胺洗涤，丙酮洗涤，50℃以下真空干燥8‑10h得头孢丙烯粗品；以及(5)将纯化水升温至45℃，缓慢加入上述头孢丙烯粗品，控温至35‑45℃，搅拌28‑32min，降温至0℃‑5℃，搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，于38‑42℃真空干燥3h得头孢丙烯产品。

【技术特征摘要】
1.一种头孢丙烯母液套用工艺，其特征在于，包括以下步骤：(1)向头孢丙烯母液中加入饱和FeCl3溶液，调节pH值；(2)在头孢丙烯合成反应结束后在反应液中加入步骤(1)经过处理后的头孢丙烯母液，升温至5℃-8℃，控温搅拌28-32min，静置，分液；(3)将步骤(2)分液后的水相层降温至-5℃以下，进一步将水相层控温至0℃-10℃加入二甲基甲酰胺，控温至0℃-5℃加入丙酮洗液，搅拌28-32min，过滤，收集滤液；(4)将滤液降温至10℃～20℃，滴加氨水，调节pH值至6.3-6.8，降温至0℃-5℃，搅拌1.5-2.5h，过滤，收集滤饼，将该滤饼使用二甲基甲酰胺洗涤，丙酮洗涤，50℃以下真空干燥8-10h得头孢丙烯粗品；以及(5)将纯化水升温至45℃，缓慢加入上述头孢丙烯粗品，控温至35-45℃，搅拌28-32min，降温至0℃-5℃，搅拌2h，抽滤，丙酮洗涤，于38-42℃真空干燥3h得头孢丙烯产品。2.根据权利要求1所述的头孢丙烯母液套用工艺，其特征在于，步骤(1)中所述的头孢丙烯母液使用的是头孢丙烯母液...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨明，王俊臣，樊振，巩玉荣，张垒，钱丹，吉令，杨秋燕，陈风，高明，靳朋飞，殷恒亮，赵臻，
申请(专利权)人：天方药业有限公司，
类型：发明
国别省市：河南,41