一种治疗感染性疾病的药物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种治疗感染性疾病的药物的制备方法，具体涉及一种头孢丙烯的制备方法，包括如下步骤：1)将头孢丙烯粗品加入乙二醇中，搅拌，用稀盐酸水溶液调节pH至3.0～3.2，搅拌，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；2)向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至5.1～5.3，降温，保温搅拌，抽滤，洗涤，抽干，得固体；3)将步骤2)所得固体溶解于水中，加入活性炭，加热至30～35℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0℃，加入到混合溶剂中，析晶，控制温度及搅拌速度养晶2h，过滤，洗涤，抽干，真空干燥，得头孢丙烯纯品。本发明专利技术提供的精制方法具有条件简单，顺式异构体含量高，产品纯度高等优点。

【技术实现步骤摘要】
一种治疗感染性疾病的药物的制备方法
本专利技术涉及药物
，涉及一种治疗感染性疾病的药物的制备方法，具体涉及一种头孢丙烯的制备方法。
技术介绍
头孢丙烯(Cefprozil)，化学名：(6R，7R)-7-[(2R)-氨基(4-羟苯基)乙酰胺基]-8-氧代-3-(1-丙烯基)-5-硫代-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，为第二代头孢菌素类抗生素，是美国百时美施贵宝公司研制的头孢菌素类光谱抗菌药，对G+、G-菌和厌氧菌的抗菌活性均很强，对G+菌活性尤为突出，临床用于敏感菌所致的轻、中度感染，包括上下呼吸道感染，以及皮肤和皮肤软组织感染。其结构式如下式：由于头孢丙烯C3-位连接的是丙烯基，故该化合物存在两个几何异构体，一个为顺式头孢丙烯，一个为反式头孢丙烯，临床上使用的是混合体，文献报道顺反式异构体在化学稳定性和抗革兰阳性链球菌和葡萄球菌活性方面是相同的，但在抗革兰阴性大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌等方面，顺式的抗菌活性是反式的6～8倍。目前关于头孢丙烯的制备方法，国内外已进行了大量的研究，美国专利US4694079、US2004132992、中国专利公开号CN1694888、中国专利CN101798312B等均以GCLE为原料经过多步反应和纯化制得头孢丙烯。该路线中由于接3位侧链时没有选择性，Z型产物中混杂着较多的E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢丙烯中，影响药物药效；且需要使用对环境危害大的苯酚、三氟乙酸、五氯化磷等，腐蚀性强，且反应条件苛刻、收率低。中国专利CN101225088B、CN101058584B起始原料使用廉价易得的7-ACA，替代了货源紧缺的GCLE，但同样，经过wittig反应与乙醛结合时，Wittig反应收率不高，反应慢并且选择性较差，Z型产物中混杂着较多的E型异构体副产物，由于其结构、性质相近，难以分离，甚至会残留至最后头孢丙烯中，影响药物药效和安全性。而目前的精制方法均具有一定的缺陷，中国专利CN101225088B将头孢丙烯粗品直接加入到水中搅拌，过滤，丙酮洗涤，烘干，得精制后的头孢丙烯，由于头孢丙烯未能完全溶解于水中，造成部分损失，使其收率有所降低，此外，经此精制方法后得到的E型异构体含量仍然很高；中国专利CN101798312B及CN102030762B中均将头孢丙烯粗品溶于水中，用盐酸调节pH至4.5后，加入甲醇中搅拌反应，过滤，50％的甲醇水溶液和丙酮洗涤，减压干燥，得头孢丙烯，虽然此方法，E型异构体含量有所降低，但整体收率并不高，会有部分头孢丙烯溶解于甲醇中，造成损失；中国专利CN102911187B将粗品加入到水和异丙醇的混合溶剂中，用盐酸调节pH至1.1，搅拌，脱色，过滤，后用浓氨水调pH至6.5～6.6，搅拌，降温，抽滤，丙酮洗涤，真空干燥得头孢丙烯成品，此精制方法具有较高的收率，但后期检测发现，纯度及顺反比并没有显著提高。综上所述，现有技术中，仅通过直接制备的方法得头孢丙烯，产品纯度不高、杂质较多，收率较低，而目前的精制方法也具有一定的缺陷，因此有必要开发一种新的精制方法来获得高纯度、高收率、顺式异构体含量高的头孢丙烯。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺陷，提高头孢丙烯纯度及收率，本专利技术提供了一种头孢丙烯的精制方法，能够提高产品质量，适合于工业化大生产。本专利技术提供的精制方法适用于目前已知合成方法所制得的头孢丙烯粗品、本专利技术技术方案制备的头孢丙烯粗品的精制，本专利技术人经过研究发现，通过包括如下处理步骤的精制方法，能够大幅度提高原料药头孢丙烯的纯度和顺式异构体的含量：1)将头孢丙烯粗品加入到乙二醇中，搅拌，用稀盐酸水溶液调节pH至3.0～3.2，于30℃下搅拌，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；2)向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至5.1～5.4，降温至10℃，保温搅拌，抽滤，乙二醇洗涤滤饼，抽干，得固体；3)将步骤2)所得固体溶解于水中，加入活性炭，加热至30～35℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0℃，加入到混合溶剂中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶2h，过滤，晶体用混合溶剂洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯纯品。具体地说，本专利技术的头孢丙烯的精制过程中，步骤1)中头孢丙烯粗品的质量和乙二醇的体积为1:7～8g/mL；步骤2)中所述的搅拌速度为55转/分钟，搅拌时间为30min；步骤3)中所述的混合溶剂为2-戊酮和四氢呋喃，所述的搅拌速度为20转/分钟；步骤3)中2-戊酮和四氢呋喃的体积比为3:1。本专利技术将头孢丙烯粗品先制备成头孢丙烯盐的水溶液，再通过碱调节，PH的控制，该步骤去除了一些酸性杂质、碱性杂质、聚合物、降解产物等杂质，同时反式异构体杂质有一定下降；后将固体溶解于水中，过滤后滴加2-戊酮和四氢呋喃的混合溶剂，析晶，养晶，此可去除一些极性相近的杂质，反式异构体杂质基本被纯化掉，精制产品纯度达到99.96％，顺反比为99.0:1.0，有着意想不到的效果。与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：(1)本专利技术针对粗品在溶剂中的溶解度不同，通过对溶解过程中PH的控制使粗品更好的溶解，同时针对溶液进行不同的PH筛选，确定最佳PH范围，使得溶液中的头孢丙烯随着PH的转变在溶剂的溶解性快速下降，而酸性杂质、碱性杂质、聚合物、降解产物等的溶解度影响较小，再配合降温、搅拌速度的控制，使得头孢丙烯更易析出，从而提高了产品的纯度。(2)本专利技术析晶过程中通过对溶剂(2-戊酮、四氢呋喃)及用量比的控制，随着析晶混合溶剂的加入，溶液极性迅速变大，利用相似相溶原理以及顺反异构体极性的不同，使得极性相差较大的顺式异构体优先且能快速析出，有效地提高了顺反异构体的比例。(3)本专利技术精制中利用酸碱调节，去除部分杂质；后利用溶剂进行析晶，去除杂质，通过对搅拌速度、搅拌时间、混合溶剂的比例控制，最终反式异构体杂质基本被纯化掉，精制产品纯度达到99.98％，顺反比为99.5:0.5。具体实施方式以下结合数个较佳实施例对本专利技术技术方案作进一步非限制性的说明。实施例1在反应瓶中加入头孢丙烯粗品5g，加入38mL乙二醇，搅拌，用稀盐酸水溶液调节pH至3.1，于30℃下搅拌30min，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至5.2，降温至10℃，保温，控制搅拌速度55转/分钟，搅拌30min，抽滤，乙二醇洗涤滤饼，抽干，得固体；将所得固体溶解于50mL水中，加入活性炭0.03g，加热至30～35℃，充分搅拌20min，过滤后得滤液，将滤液冷却至0℃，加入到2-戊酮和四氢呋喃(2-戊酮、四氢呋喃的体积比为3:1)中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶2h，搅拌速度为20转/分钟，过滤，晶体用冷的2-戊酮—四氢呋喃洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯精制品4.93g，收率98.6％。对本实施例得到的头孢丙烯精制品进行HPLC(高效液相色谱法)检测，本实例得到的头孢丙烯精制品纯度99.98％，顺反比为99.5∶0.5，总杂0.03％。实施例2在反应瓶中加入头孢丙烯粗品5g，加入35mL乙二醇，搅拌，用稀盐酸水溶液调节pH至3.0，于30℃下搅拌30min本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗感染性疾病的药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将头孢丙烯粗品加入到乙二醇中，搅拌，用稀盐酸水溶液调节pH至3.0～3.2，于30℃下搅拌，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；2)向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至5.1～5.4，降温至10℃，保温搅拌，抽滤，乙二醇洗涤滤饼，抽干，得固体；3)将步骤2)所得固体溶解于水中，加入活性炭，加热至30～35℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0℃，加入到混合溶剂中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶2h，过滤，晶体用混合溶剂洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥，得头孢丙烯纯品。

【技术特征摘要】
1.一种治疗感染性疾病的药物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)将头孢丙烯粗品加入到乙二醇中，搅拌，用稀盐酸水溶液调节pH至3.0～3.2，于30℃下搅拌，粗品溶解，过滤，得到头孢丙烯盐的粗品溶液；2)向上述溶液中滴加4％的碳酸氢钠溶液，调节pH至5.1～5.4，降温至10℃，保温搅拌，抽滤，乙二醇洗涤滤饼，抽干，得固体；3)将步骤2)所得固体溶解于水中，加入活性炭，加热至30～35℃，充分搅拌，过滤后得滤液，将滤液冷却至0℃，加入到混合溶剂中，析出白色晶体，控制温度及搅拌速度养晶2h，过滤，晶体用混合溶剂洗涤，抽干，得到白色固体，真空干燥...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱露晶，
申请(专利权)人：湖南博隽生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43