一种1/2水头孢拉定化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种1/2水头孢拉定化合物及其制备方法，每摩尔头孢拉定含1/2摩尔水。其X射线衍射图谱衍射角2θ在7.25±0.2°，10.98±0.2°，14.53±0.2°，16.28±0.2°，17.80±0.2°，19.38±0.2°，20.21±0.2°，22.06±0.2°，22.90±0.2°处有特征峰。将头孢拉定粗品溶于水，经活性炭吸附，加入溶析剂，析晶，得到头孢拉定晶体；将晶体溶于水和甲醇的混合溶液中，加入晶种，析晶，得到1/2水头孢拉定化合物。该操作简单，反应物易得，反应条件较温和，收率高。本发明专利技术的1/2水头孢拉定化合物粒度分布好、流动性好、杂质含量低、稳定性好，具有更广泛地应用前景。

A 1/2 Water Cefradine Compound

The invention discloses a 1/2 water Cefradine compound and a preparation method thereof, which contains 1/2 mole of water per mole of cefradine. The X-ray diffraction pattern has characteristic peaks at the diffraction angle 2theta of 7.25+0.2 degree, 10.98+0.2 degree, 14.53+0.2 degree, 16.28+0.2 degree, 17.80+0.2 degree, 19.38+0.2 degree, 20.21+0.2 degree, 22.06+0.2 degree and 22.90+0.2 degree. The crude Cefradine was dissolved in water, adsorbed by activated carbon, added with dissolving agent and crystallized to obtain cefradine crystal. The crystal was dissolved in the mixed solution of water and methanol, added with seed and crystallized to obtain 1/2 of cefradine hydrochloride compound. The operation is simple, the reactants are readily available, the reaction conditions are mild and the yield is high. The 1/2 water Cefradine compound of the invention has good particle size distribution, good fluidity, low impurity content and good stability, and has a wider application prospect.

【技术实现步骤摘要】
一种1/2水头孢拉定化合物
本专利技术属于化学工程医药结晶
，涉及一种1/2水头孢拉定化合物及其制备方法。
技术介绍
头孢拉定(Cefradine)属于第一代头孢菌素，化学名为(6R,7R)-7-[(R)-2-氨基-2-(l,4-环己二烯-1-基)乙酰氨基]-3-甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。结构式如下：头孢拉定为美国施贵宝制药公司于1972年研究成功的半合成头孢类抗生素，并于20世纪70年代进入医药市场。头孢拉定在临床上对呼吸道感染症、尿路感染、皮肤及软组织感染、胃肠道感染以及骨和关节的感染、败血症、心内膜炎等有较好的疗效和高度安全性，临床应用极为广泛。目前国内的头孢拉定同国外同类产品相比存在粒度分布不均、流动性差、杂质偏高、稳定性较差等问题。而这些问题主要是由于制备方法落后导致的。这些问题的存在一方面导致产品质量较差且批间不稳定，另外还在一定程度上导致生产成本的提高及原材料的浪费。为解决上述问题，制备一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢拉定显得尤为重要。本专利技术将药物晶体超分子组装机理创造性地引入到头孢拉定的制备过程中，用于解决头孢拉定生产过程中存在的问题。通过充分考察晶体分子组装过程中温度、溶剂、晶种、添加剂等因素对结晶的影响，得到了一种粒度分布好、流动性好、杂质含量低、性质稳定的头孢拉定水化合物，该生产过程简单，原料、试剂价格便宜，适于工业化规模生产。
技术实现思路
本专利技术公开了头孢拉定的一种新的溶剂化物，更具体的为1/2水头孢拉定化合物，即每摩尔头孢拉定化合物含1/2摩尔水，分子式：C16H19N3O4S·1/2H2O，分子量：358.40，结构式如(I)所示：本专利技术所述的1/2水头孢拉定化合物，制备包括以下步骤：将头孢拉定粗品溶于水中，水浴控温，加入活性炭，搅拌吸附，过滤；用酸调节滤液的pH值；向上述溶液中缓慢加入溶析剂，过滤，用乙醇洗涤滤饼；将滤饼溶于水和甲醇的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控温，静置析晶，过滤；过滤物用乙醇洗涤，干燥，得1/2水头孢拉定化合物。上述所述的制备方法，其所述各步反应搅拌速度为100～500r/min；优选200～300r/min。上述所述的制备方法，其所述水浴温度为20～50℃；优选30～40℃。上述所述的制备方法，其所述酸为无机酸；优选盐酸或硫酸。上述所述的制备方法，其所述用酸调节的滤液pH值为5～7；优选6.0～6.5。上述所述的制备方法，其所述溶析剂为卤代烃；优选二氯甲烷、三氯甲烷或四氯甲烷中的一种。上述所述的制备方法，其所述水和甲醇的体积比为(4～10)：1；优选6：1。上述所述的制备方法，其所述加入晶种的质量为理论头孢拉定质量的0.1～1.0％；优选0.5％。上述所述的制备方法，其干燥参数为25～35℃真空干燥30～40min。卡尔费休法是各种测定物质中水分方法中最为专一、准确的方法之一，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其对有机化合物，结果准确可靠。本专利技术公开的1/2水头孢拉定化合物用卡尔费休法测定水分重量含量在2.45～2.60％之间，理论水含量为2.51％，可初步确定本专利技术每个头孢拉定化合物含有1/2摩尔水。本专利技术所述的1/2水头孢拉定化合物，其TG分析结果显示，1/2水头孢拉定化合物的失重百分率经计算可知约为2.49％。头孢拉定的理论百分含水量是2.51％，卡尔费休氏法测得头孢拉定水分含量为2.45～2.60％，而实验测得TG失重为2.49％，与理论水含量基本相符。偏差可能来源于干燥过程中的溶剂损失。因此可推断头孢拉定化合物失重是脱除水所致，且每摩尔头孢拉定化合物含1/2摩尔水。如附图1所示。数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到。分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min，升温速率10K/min，温度测试范围为25～400℃。样品开始分解温度为192.9℃。本专利技术所述的1/2水头孢拉定化合物，粉末X射线衍射图谱在衍射角2θ为7.25±0.2°，10.98±0.2°，14.53±0.2°，16.28±0.2°，17.80±0.2°，19.38±0.2°，20.21±0.2°，22.06±0.2°，22.90±0.2°处有特征衍射峰，衍射角的相对衍射强度分别为100，8.66，10.53，53.64，6.86，9.73，16.25，8.93，11.49。如附图2所示。X射线粉末衍射测试条件：荷兰Panalytical公司的EMPYREAN(锐影)X射线衍射仪，CuKα辐射，光管电压40kV，灯丝电流300mA，连续扫描，步长0.02°，扫描速度8°/min，扫描范围为2～50°。文献多有报道相同物质的不同晶型、相同物质的不同溶剂化物有相同的粉末X射线衍射谱图或者有部分相同的粉末X射线衍射谱图，所以有必要根据《多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则》，给出其他的鉴别方法证明本专利报道的是新的水合物。本专利技术所述的1/2水头孢拉定化合物，其傅里叶变换红外光谱在波数为3492.9±2cm-1，3300.8±2cm-1，3027.2±2cm-1，1760.2±2cm-1，1686.6±2cm-1，1597.0±2cm-1，1395.6±2cm-1，1281.4±2cm-1，1162.5±2cm-1，961.8±2cm-1，755.9±2cm-1处有特征吸收峰，如附图3所示。傅里叶变换红外光谱测试条件：安捷伦Cary630，溴化钾压片。本专利技术所述的1/2水头孢拉定化合物，其DSC分析结果显示，在约82.5℃有吸热峰，在约196.0℃有放热峰。如附图4所示。DSC数据由热分析-质谱联用仪(NETZSCHSTA449C)分析得到，分析条件为：样品2～10mg，氧化铝坩埚，高纯氮气做反应气和保护气，流量分别为40ml/min和30ml/min。升温速率10℃/min，温度范围25～400℃。本专利技术的进一步的目的，提供了一种含1/2水头孢拉定化合物的药物组合物。优选地，所述药物组合物包含1/2水头孢拉定化合物和药学上接受的赋形剂。更优选地，药物组合物选自药学上可接受的剂型。附图说明图11/2水头孢拉定化合物的热重分析(TG)图。图21/2水头孢拉定化合物的X射线粉末衍射谱(XRD)图。图31/2水头孢拉定化合物的傅里叶变换红外光谱(FT-IR)图。图41/2水头孢拉定化合物的差热分析(DSC)图。具体实施方式下面将通过具体实施方式对本专利技术做进一步说明，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围中，本领域的技术人员应理解，对本
技术实现思路
所做的等同替换，或相应的改进，仍属于本专利技术的保护范围之内。实施例1：1/2水头孢拉定化合物的制备将头孢拉定粗品10.1g溶于100.4g水中，水浴控制温度在35℃，加入活性炭0.5g，搅拌吸附30min，过滤；用盐酸调节滤液的pH值至6.0；向上述溶液中缓慢加入溶析剂二氯甲烷，过滤，用乙醇30mL×2洗涤滤饼；将滤饼溶于700mL水和甲醇(6:1)的混合溶液中，搅拌溶解；加入晶种，控制温度在8℃，静置析晶3h，过滤；过滤物用乙醇30mL×2洗涤，25℃真空干燥40m本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1/2水头孢拉定化合物，其特征在于，每摩尔头孢拉定含1/2摩尔水，分子式：C16H19N3O4S·1/2H2O，分子量：358.40，结构式如下：

【技术特征摘要】
1.一种1/2水头孢拉定化合物，其特征在于，每摩尔头孢拉定含1/2摩尔水，分子式：C16H19N3O4S·1/2H2O，分子量：358.40，结构式如下：2.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：郝志艳，
申请(专利权)人：郝志艳，
类型：发明
国别省市：山东,37