恩替卡韦注射剂制造技术

恩替卡韦注射剂，包括小容量注射液、大容量灭菌注射液、冻干无菌粉针剂，其特征在于该药是由单剂量活性恩替卡韦０．１－２．５ｍｇ加附加剂制备成；附加剂包括注射用溶媒，ｐＨ调节剂０－１０％、抗氧剂０－１０％、增溶剂０－６０％、等张调节剂０－２０％、填充剂０．１－２０％、填充支架剂０．１－２０％，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比。本发明专利技术的恩替卡韦包括有注射剂、无菌粉针剂，对乙肝病毒有良好的抑制作用，稳定性好。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种恩替卡韦的注射剂及其制备方法，具体的说，是一种由活性形式的恩替卡韦制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成的溶液或 混悬液的无菌粉末或浓溶液。
技术介绍
恩替卡韦(Entecavir)是一种鸟嘌呤核苷类似物，化学名为2_氨基_9_(1S，3R， 4S) -4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基-l， 9- 二氢-6H-嘌呤-6-酮，分子结构式如下 分子式C12H15N503，分子量277. 3，通常含有 一 个结晶水，其 一 水合物分子式 C12H15N503. H20，分子量295. 3。 美国专利US5， 206， 244公开了恩替卡韦和其在治疗乙型肝炎的用途。国际公布 W098/09964和W02004、052310分别公开了两种改进的恩替卡韦的合成方法。美国专利申 请US-2001-0033864-A1和PCT专利申请WO 01/64421A1公开了含有低剂量恩替卡韦的制 剂组合物。 乙型肝炎病毒(h印atitis B virus, HBV)感染是一个全球性的健康问题，HBV慢 性感染可引起慢性乙型肝炎(chronic h印atitis B，CHB)，肝硬化(livercirrhosis， LC)， 和原发性肝细胞癌(h印atocellulor carcinoma, HCC)等相关疾病。 恩替卡韦是由美国施贵宝公司在20世纪90年代研制开发的一种2'-戊环脱氧鸟 嘌呤核苷类似物，其最初目的是用来治疗单纯疱疹病毒感染的，后来发现其具有很强的抗 HBV能力而毒性相对很低。恩替卡韦具有很强的抗HBV作用，对HBV、DNA复制的起始、逆转 病和DNA正链合成等3个阶段均起抑制作用，恩替卡韦的作用靶点是HBV的DNA聚合酶和 反转病酶，通过抑制这些酶，从而抑制前基因RNA逆转病复制HBV的DNA负链，进而抑制正 链的合成，从而阻断HBV的DNA链的延伸和装配。 恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，临床研究已经显示了对乙肝病毒良好的抑制作 用，由于恩替卡韦乙肝病毒的活性非常高，非常低的剂量就可以达到期望的治疗效果。目前 国内外上市的恩替卡韦的药物制剂均为口服剂型，如片剂和口服液，进食会导致对恩替卡 韦吸收的延迟，进而导致吸收障碍和生物利用度下降，因此此类口服剂型应空腹服用，至少 在餐前或餐后两个小时服用才能达到较好的药物吸收。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种恩替卡韦注射剂，包括灭菌溶液以及供临用前配成溶液的冻干粉针剂或浓溶液。 采用的技术方案是 恩替卡韦注射剂，包括小容量注射剂、大容量灭菌注射剂和冻干无菌粉针剂，其特 征在于该药是由单剂量活性恩替卡韦0. 1-2. 5mg加附加剂制备成；附加剂包括注射用溶 媒，pH调节剂0-10% 、抗氧剂0-10% 、增溶剂060% 、等张调节剂0-20% 、填充剂0. 120% 、 填充支架剂0. 120%，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比。 所述的小容量注射液，是由活性恩替卡韦加附加剂制备成，其中活性恩替卡韦溶 液浓度为0. 005-2. 5mg/ml，附加剂中pH调节剂0 10%、抗氧剂0 10%、增溶剂0 60%，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比。 所述的大容量灭菌注射液是由活性恩替卡韦加附加剂制备而成，其中活性恩替卡韦溶液浓度为0. 005-0. 5mg/ml、 pH调节剂约0 10%、抗氧剂0 10%、等张调节剂约0% 20%、增溶剂0 60%，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比。 所述的冻干无菌粉针剂是由活性思替卡韦加附加剂制备成溶液，分装，冷冻干燥而成，分装前溶液中主药活性恩替卡韦浓度为0. 005-2. 5mg/ml、pH调节剂约0 10% 、填充剂O. 1_20%、填充支架剂0. 1% 20%、抗氧剂0 10%，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比。 恩替卡韦注射剂的制备方法是 1、本专利技术注射剂制备工艺为取活性恩替卡韦溶液浓度为0. 0052. 5mg/ml，加pH 调节剂0 10%、抗氧剂0 10%、增溶剂约0 60%及注射用溶媒，加热、搅拌、脱炭、精 滤、灌装，高温灭菌，制成灭菌小容量注射液。 2、本专利技术注射剂制备工艺为取活性恩替卡韦溶液浓度为0. 005-2. 5mg/ml， pH调 节剂0 10%、抗氧剂0 10%、等张调节剂约0 20%、增溶剂0 60%、注射用溶媒， 加热、搅拌、脱炭、精滤、灌装，高温灭菌，制成灭菌大容量注射液。 3、本专利技术注射剂制备工艺为取活性恩替卡韦溶液浓度为0. 005-2. 5mg/ml， pH调 节剂约0 10%、填充剂0. 1_20%、填充支架剂0. 1% 20%、抗氧剂0 10%、注射用溶 媒，滤过，分装，冷冻干燥制成供注射用的冻干无菌粉针剂。 所述的"活性恩替卡韦"包括恩替卡韦及其溶剂化物、水合物、单晶型、多晶型、混 晶型、非晶型；还包括恩替卡韦的可药用盐，指保留母体化合物的生物有效性和特性的、具 有与恩替卡韦等效的药理作用的、药学上可接受的药用酸加成盐，例如包括恩替卡韦的盐 酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、乙酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀 酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐，及其上述盐的溶剂化物、水合物、单晶型、多晶型、混 晶型、非晶型的恩替卡韦衍生物生物盐类物质，等等。以上所述的都是恩替卡韦作为活性成 分的存在形式。 用作本专利技术注射剂的溶媒可以为注射用水和非水溶媒，非水溶媒可分为油性溶媒 和水溶性非水溶媒，油性溶媒包括注射用植物油、油酸乙酯、三醋酸甘油酯、醋酸乙酯、碳酸 乙酯、乳酸乙酯、乙酸丙酸丁酯、苯甲酸苄酯、肉豆蔻异丙醇酯等。水溶性非水溶媒包括醇5类，例如乙醇、甘油、丙二醇、l，3-丁二醇，聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙 二醇1600、苯丙醇等；酰胺类，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、正-(|3-羟乙基)乳酰 胺、N， N- 二乙基乳酰胺、N， N- 二乙基-2-吡啶酰胺等；二氧戊环类，例如甲醛縮甘油、4-羟 甲基-1， 3- 二氧戊环、5-羟基-1， 3- 二氧戊环、2， 2- 二甲基-1， 3- 二氧戊环-4-甲醇等及 亚砜类等。 用作本专利技术注射剂的附加剂有抗氧剂、金属络合剂、惰性气体、增溶助溶剂、微生 物生长抑制剂、pH调节剂、等张调节剂、止痛剂、填充支架剂等。 本专利技术中注射剂的抗氧剂包括亚硫酸盐类抗氧剂，如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、焦亚 硫酸钠、硫代硫酸钠、甲醛合次硫酸氢钠、连二亚硫酸钠等；硫代化合物，如硫甘油、硫脲、 2-巯基乙醇、二巯基丙醇、1-硫代山梨醇等；多元酚类，如对苯二酚、对氨基苯酚、8_羟基喹 啉等；氨其酸类，如L-半胱氨酸盐酸盐、L-蛋氨酸、L-赖氨酸、L-氨酸、L-精氨酸、L-亮氨 酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-谷胱甘肽等；其他类，如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸钠盐、 琥珀酸、枸橼酸、氢醌、苹果酸、抗坏血酸、抗坏血酸钠、肌醇、a-生育酚、a-醋酸生育酚、 木糖醇、0-木糖中的一种或几种等。 本专利技术注射剂中的金属络合剂包括乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸、酒石酸等二羧酸 化合物。 本专利技术注射剂中的惰性气体包括氮、氩、氖、氪及二氧化碳等气体；絮凝剂包括苯 甲醇、苯乙本文档来自技高网...

【技术保护点】
恩替卡韦注射剂，包括小容量注射液、大容量灭菌注射液、冻干无菌粉针剂，其特征在于该药是由单剂量活性恩替卡韦０．１－２．５ｍｇ加附加剂制备成；附加剂包括注射用溶媒，ｐＨ调节剂０－１０％、抗氧剂０－１０％、增溶剂０－６０％、等张调节剂０－２０％、填充剂０．１－２０％、填充支架剂０．１－２０％，上述百分比为该药总质量占溶液体积的百分比。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马占芝，李亚玲，丁百莲，
申请(专利权)人：沈阳双鼎制药有限公司，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]