恩替卡韦的钠盐及其制备方法和药物应用技术

本发明专利技术涉及恩替卡韦的钠盐化合物及其水合物、制备方法和其在医药上的应用。本发明专利技术采用将恩替卡韦溶于氢氧化钠水溶液中反应后用低碳链的单元醇或酮沉淀后干燥提纯或冷冻干燥即可。恩替卡韦钠及其水合物具有良好的水溶性，作为原料药有利于药剂制备和药品生物利用度的提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及恩替卡韦的钠盐化合物以及其制备方法和它在医药上的应用。
技术介绍
恩替卡韦(Entecavir)是一种2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为-2-氨基-1，9-二氢-9--6H-嘌呤-6-酮，分子结构式如下 ，分子式C12H15N5O3。恩替卡韦是一种手性化合物，旋光异构体具有极强的抗乙型肝炎病(HBV)毒作用。美国专利US 5,206,244公开了恩替卡韦和其在治疗乙型肝炎的用途。Bisacchi等人在WO 98/09964中公开了一种改进了的恩替卡韦的合成方法。美国专利申请US-2001-0033864-A1和PCT专利申请WO01/64421A1公开了含有低剂量恩替卡韦的制剂组合物。恩替卡韦是一种高效的抗病毒剂，临床研究已经显示了对乙肝病毒良好的抑制作用，由于恩替卡韦抗乙肝病毒的活性非常高，非常低的剂量就足以达到期望的冶疗效果，一般成人每日口服0.5mg或1mg恩替卡韦即可达到很好的治疗作用。在药物应用中，由于恩替卡韦的水溶解度极小(2.4mg/ml，25±0.5℃)，不利于药物制剂的制备和药物的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有良好水溶解性的恩替卡韦的衍生物，具体来说是恩替卡韦的一种钠盐-----恩替卡韦钠，本专利技术还涉及恩替卡韦钠的水合物，这种恩替卡韦的衍生物相比恩替卡韦而言，具有更好的水溶性。本专利技术的另一个目的是提供一种制备恩替卡韦钠或其水合物的方法，该方法具有简便、成本低廉、质量稳定等特点。本专利技术还涉及恩替卡韦钠或其水合物在制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用，本专利技术还涉及恩替卡韦钠或其水合物的制剂组合物。本专利技术提供的恩替卡韦的钠盐化合物，具有以下分子结构式 分子式C12H14N5O3Na。本专利技术恩替卡韦钠是一种白色的固体化合物，在制备过程中，为保持特有结构形态，会含有一定量的水分子，因此本专利技术还提供了恩替卡韦钠的水合物，其分子结构式如下 ，分子式C12H14N5O3Na.xH2O，其中x为每分子恩替卡韦钠所含结晶水的个数，x可以是整数，也可以是小数，x的取值范围为0.5～5，优选x的取值范围为2～3。应当说明的是，固体化合物带有结晶水通常受到结晶方法、结晶环境(如温度、蒸气压)、晶种引导结晶和预处理等条件的影响，因此，本专利技术规定了x的取值范围为0.5～5，通常x值的为0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5，分别称之为恩替卡韦钠的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物。特别的，x的取值范围为2～3，尤其指恩替卡韦钠二倍半水合物，即x＝2.5。由分子结构式可以看出，本专利技术提供的恩替卡韦钠，作为恩替卡韦的钠盐衍生物，其分子结构与恩替卡韦相比，在引入钠(Na+)后，碳-氮键由单键变为双键，而碳-氧双键的羰基也变为碳-氧单键，最终形成本专利技术的恩替卡韦钠。专利技术人通过大量实验和分析发现，恩替卡韦在饱和水溶液的pH为7.9～8.0，整体呈现微弱的碱性，然而，恩替卡韦结构上的 官能团的氢元素却有很微弱的电离趋势而显现极弱的酸性，这给本专利技术恩替卡韦钠的合成带来可能，即恩替卡韦是可以制备成钠盐形式的，因此，将恩替卡韦与强碱性化合物氢氧化钠(NaOH)进行中和反应，使得Na+取代亚氨基 上的氢元素，使之成为钠盐结构 ；但是，反应并未停止，由于氧元素的电负性大于氮元素，在Na+的参与下，嘌呤基团上的氧、氮、钠的极性差价不同，以及恩替卡韦特殊的分子结构在形成环状共轭键系统的双重作用下，进一步发生了结构上的键价断裂、重构反应，使得邻位羰基 上的键断裂而形成碳一氮双键，最终使得嘌呤基团上形成稳定的芳环共轭系统；同时由于氧元素和氮元素的电负性大小差异，导致化合物上的电位发生转移，从而使得Na+与氧元素配位而形成一种新的、稳定的恩替卡韦的钠盐化合物，即本专利技术所述的恩替卡韦钠。这一系列反应过程如下式表示 可以看出，这种由于Na+的参与而发生的一系列的键价断裂重构、电位转移、配位成盐的过程不是通常的酸碱中和反应，而是发生分子键位结构上的重新组合，因此，所形成的本专利技术恩替卡韦钠是恩替卡韦的一种特异性的钠盐化合物，这是本专利技术恩替卡韦钠的结构特点。一种制备本专利技术恩替卡韦钠或其水合物的方法，包括下列步骤步(1)反应将恩替卡韦溶于氢氧化钠水溶液中，调节溶液的pH值为10～14，在搅拌下加入含五个碳以下的单元醇或酮，直至产生沉淀，静置，抽滤后得到沉淀物。应当理解，调节溶液pH值在10～14的目的，在于使恩替卡韦与氢氧化钠充分、完全地反应和使沉淀均匀、稳定地析出，通常可采用添加能与水混匀的试剂调节pH值，如乙醇、丙酮、甲醇、水、乙醇的水溶液，等等。(2)干燥下面的两种方法，都可以对上述沉淀物进行干燥而得到本专利技术恩替卡韦钠或其水合物，方法一.将沉淀物用含五个碳以下的单元醇或酮洗涤后，将其溶解于水中制成水溶液，用冷冻干燥法进行冻干，得到白色或类白色固体粉末，即得恩替卡韦钠或恩替卡韦钠水合物。方法二.将沉淀物用含五个碳以下的单元醇或酮洗涤后，于35℃～120℃减压干燥至恒重，得到白色或类白色固体粉末，即得恩替卡韦钠或恩替卡韦钠水合物。根据本专利技术制备恩替卡韦钠或其水合物的技术方法，以上所述含五个碳以下的单元醇或酮为甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮等其中的一种，也可以是其中两种的混合物。根据本专利技术制备恩替卡韦钠或其水合物的技术方法，其特征是恩替卡韦与氢氧化钠反应。应当理解，冷冻干燥是一种成熟的、常规的干燥方法，冷冻干燥主要有两个步骤，即冷冻过程和干燥过程，是将溶质溶解于水或其它适合的溶剂中，使其在低温下冷冻凝固，再将其由凝固态直接升华除去溶剂而得到干燥体，具有易操控、物质损失少、不破坏物质结构、不产生杂质等优点。在冷冻过程中，冷却速度是可以控制的，冷却速度快，可抑制溶质形成晶体的过程，反之亦然，因此，通常干燥后的溶质会处于非结晶状态，控制冷冻过程中冷却速度，也有可能产生结晶体或微晶体或它们的混合物。本专利技术恩替卡韦钠是一种固体化合物，它的固体形态，可以是晶体、非晶体形态、也可以是晶体和非晶体的混合物；还应当理解，恩替卡韦钠的晶体和非晶体形态是可以相互转化的，例如可以将非晶体的恩替卡韦钠溶于乙醇的水溶液中，使其结晶析出而得到恩替卡韦钠的晶体形态的化合物，又例如将晶体形态的恩替卡韦钠溶于水中快速冷冻，进行冷冻干燥即可得到非晶体形态的恩替卡韦钠，但无论是晶体、非晶体或晶体和非晶体的混合物，都具有本专利技术恩替卡韦钠的分子结构式。当然，本专利技术恩替卡韦钠也包括其水合物或溶剂化物，尤其是恩替卡韦钠的二倍半水合物。也应当理解，恩替卡韦钠和恩替卡韦钠水合物也是可以相互转化的，例如将恩替卡韦钠水合物加热至115℃使结晶水离散而得到不带结晶水的恩替卡韦钠，又例如将不带结晶水的恩替卡韦钠溶于水中加乙醇(或丙酮或乙醇/丙酮混合液)使其沉淀，可得到恩替卡韦钠的二倍半水合物。本专利技术所述的恩替卡韦钠及其水合物，用于制备治疗乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。一种用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合物，含有可药用载体和本专利技术所述的恩替卡韦钠或恩替卡韦钠水合物，其中恩替卡韦钠或恩替卡韦钠水合物的含量为0.01mg～20mg，优选恩替卡韦钠或恩替本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种恩替卡韦的钠盐化合物，其特征在于具有以下分子结构式　　　　＊＊＊。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨喜鸿，
申请(专利权)人：杨喜鸿，
类型：发明
国别省市：95[中国|青岛]