本发明专利技术公开了一种制备式（Ｉ）的化合物的方法，，其特征在于所述方法包括以下步骤：（１）使用第一羟基保护基对式（ＩＩ）的化合物进行羟基保护后与氢化物反应生成式（ＩＩＩ）的化合物；（２）使用第二羟基保护基对式（ＩＩＩ）的化合物进行羟基保护后脱除第一羟基保护基，得到式（ＩＶ）的化合物；（３）使式（ＩＶ）的化合物发生非对应选择性环氧化反应生成式（Ｖ）的化合物；（４）式（Ｖ）的化合物与式（ＶＩ）的化合物在极性非质子溶剂中反应，得到式（ＶＩＩ）的化合物；（５）使式（ＶＩＩ）的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式（Ｉ）的化合物；上述各步骤化合物通式中，Ｒ１选自萘基或任选取代的萘基；Ｒ２选自Ｃ１－Ｃ４的烷基或苄基；Ｐ选自２－甲氧基丙基或对甲氧基苄基等羟基保护基，Ｐ’为能耐受脱除Ｐ的羟基保护基，如苄基；Ｘ选自Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或苄氧基。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物制备
，具体涉及一种恩替卡韦的新合成工艺。
技术介绍
慢性乙型肝炎是乙型肝炎病毒(HBV)持续感染引起的肝慢性炎症坏死性疾病。临 床出现乏力、全身不适、食欲减退、肝区不适或疼痛、腹胀、失眠、低热等。该疾病是是一种严 重危害人类健康的常见病，慢性乙肝的防治是一个全球性公共卫生问题，已引起世界各国 的关注。我国是病毒性肝炎的高发区，平均年发病率为120-140/10万。其中尤以乙型肝炎 (HB)为突出。我国乙型肝炎病毒(HBV)感染率高达57. 63%，即全国至少有6亿人感染过 HBV0乙肝表面抗原(HBsAg)阳性率9. 75%，约有1. 2亿人，占全球的1/3 ；其中约1/4将发 展为慢性肝病，部分患者可发展为肝硬化，甚至演变为肝癌。目前有现症慢性乙肝患者2000 多万人。每年有23. 7万人死于乙型肝炎相关的疾病，其中有15. 6万人死于肝癌。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治 疗，其中抗病毒治疗是关键，目前临床治疗局限于应用干扰素α (IFN)，但是这种治疗花 费大，不能用于所有的病人且有一些不良反应。尽管干扰素是仅有的能增加乙肝表面抗 原(HBsAg)转阴和表面抗体转阳的药物，但乙肝e抗原总体反应率不够令人满意。最近， 几种口服核苷(酸)类似物治疗也在进行临床应用，如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦 (entecavir, ETV)等，这些核苷类似物的作用机制是通过DNA聚合酶将核苷类似物整合到 病毒DNA中，终止病毒DNA的合成。恩替卡韦，其化学名称为2-氨基-9--1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的 脱氧鸟嘌呤核苷类似物，由Bristol-MyersSquibb公司研究开发，用于治疗乙型肝炎。体外 试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示，恩替卡 韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制，降低血清病毒DNA水平的作用，对耐拉米夫定的突 变病毒株仍然有效，且未见明显的不良反应和线粒体毒性。大量临床实验表明，它对肝细胞 内逆转录酶和乙型肝炎病毒DNA多聚酶有直接的抑制作用，有强的抗病毒能力，同时该化 合物的选择性比较高，它的细胞毒性是抗乙肝病毒活性的1/8000，可有效治疗慢性乙肝而 不干扰流感病毒和HIV病毒。而且由于其作用机制不同，长期使用产生的耐药性低。恩替卡韦是碳环核苷类似物，其合成方法非常复杂。现有技术中，中国专利 ZL03135304. 5公开了一种使用的手性起始原料为 -2--6-氧杂二环己-3-醇，该化合物不易得，价格昂贵；并且在还原反应 中使用钯碳催化剂，价格昂贵。中国专利申请200610088464. 8公开了使用了手性起始原料 -3-(苯甲氧基)-2__6_氧杂二环己 烷，价格昂贵并且不易得到；在亚甲基化反应中使用昂贵的亚甲基化试剂NYSTED试剂。中国专利申请ZL200610003451. 6、ZL200610130565. 7公开了使用了手性起始原7 这些方法步骤长，操作繁琐，都使用了相似的昂贵的手性化合物为起始原料和催化剂，反应收率低，反应过程异构化严重，并且很多中间体需要使用柱层析提纯。施 贵宝公司的合成路线CN91110831，CN1747959, W02004052310在这些合成方法上有了很大 改进。采用了环戊二烯钠为原料，通过一系列反应得到最终产品。其缺点在于采用了二甲 基苯基氯硅烷作为保护基。二甲基苯基氯硅烷没有国产，而且价格非常昂贵。本专利技术由此 而来。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供一种抗病毒药恩替卡韦的新合成方法，提供了一中方便国内 工业化生产的合成路线，以解决现有技术中工艺路线成本昂贵、原料难得、方法技术要求高 等问题。为了解决现有技术中的这些问题，本专利技术提供的技术方案是 一种制备式(I)的化合物的方法， 其特征在于所述方法包括以下步骤(1)使用第一羟基保护基对式(II)的化合物 进行羟基保护后与氢化物反应生成式(III)的化合物； (2)使用第二羟基保护基对式(III)的化合物进行羟基保护后脱除第一羟基保护 基，得到式(IV)的化合物；8 (3)使式(IV)的化合物发生非对应选择性环氧化反应生成式(V)的化合物； (4)式(V)的化合物与式(VI)的化合物 在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII)的化合物； (5)使式(VII)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物；上述各步骤化合物通式中，R1选自萘基或任选取代的萘基R2选自C1-C4的烷基或 苄基；P、P，均为羟基保护基，P选自2-甲氧基丙基或对甲氧基苄基，P’能耐受脱除P羟基 保护基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。P’羟基保护基优选采用苄基。优选的，当X为苄氧基时，所述方法中步骤(5)包括以下步骤(i)式(VII)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解 生成式(VIII)的化合物； (ii)式(VIII)的化合物与三氟化硼-乙酸络合物经脱硅基、氧化形成式(I)的化 合物。优选的，当X为Cl、Br、I时，所述方法中步骤(5)包括以下步骤(a)式(VII)的化合物在酸催化剂存在下发生缩合反应，然后在酸性条件下水解 生成式(IX)的化合物； (b)式(IX)的化合物与三氟化硼_乙酸络合物经脱硅基、氧化后水解形成式(I) 的化合物。优选的，所述的酸催化剂选用4-甲苯磺酸吡啶鐺。优选的，所述步骤(4)还包括使式(VI)的化合物生成式(VI)的化合物的碱金属 盐，所述式(V)的化合物与以碱金属盐形式的式(VI)的化合物反应生成式(VII)的化合物 的步骤。优选的，所述式(II)的化合物通过以下方法制备(Kl)使式⑴的化合物 与环戊二烯基金属反应生成式(XI)的化合物； (K2)式(XI)的化合物与卤代乙酰卤在碱性条件下发生加成反应生成式(XII)的 化合物； 其特征在于所述方法包括以下步骤 1)使式(II)的化合物 进行非对映选择性环氧化反应后对酯基进行还原，得到式(V’)的化合物 2)式(V’ )的化合物与式(VI)的化合物CN 101891741 A贞 明 5/19 页(Κ3)式(XII)的化合物经开环反应后还原生成式(XIII)的化合物； (K4)式(XIII)的化合物与手性胺拆分后在酸性溶液中形成式(II)的化合物；以上各式中Y选自F、C1或Br ；，R1选自萘基或任选取代的萘基；R2选自C1-C4的 烧基或苄基；Z为卤素，选自F、Cl、Br、I。优选的，所述步骤(3)中非对应选择性环氧化的氧化剂选自是叔丁基过氧化氢或 者α，α-二甲基苄基过氧化氢。本专利技术还提供了一种制备式(I)的化合物的方法， 在极性非质子溶剂中反应，得到式(VII’ )的化合物； 3)使式(VII)的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式(I)的化合物； 上述各步骤化合物通式中，R1选自萘基或任选取代的萘基R2选自C1-C4的烷基或 苄基；P、P’均为羟基保护基，P选自2-甲氧基丙基或对甲氧基苄基，P’能耐受脱除P羟基 保护基；X选自Cl、Br、I或苄氧基。P’羟基保护基优选采用苄基。优选的，当X为苄氧基时，所述方法中步骤3)包括以下步骤(i’ 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备式（Ⅰ）的化合物的方法， ＊＊＊ （Ⅰ） 其特征在于所述方法包括以下步骤： （１）使用第一羟基保护基对式（Ⅱ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅱ）； 进行羟基保护后与氢化物反应生成式（Ⅲ）的化合物； ＊＊＊ （Ⅲ）； （２）使用第二羟基保护基对式（Ⅲ）的化合物进行羟基保护后脱除第一羟基保护基，得到式（Ⅳ）的化合物； ＊＊＊ （Ⅳ）； （３）使式（Ⅳ）的化合物发生非对映选择性环氧化反应生成式（Ⅴ）的化合物； ＊＊＊ （Ⅴ）； （４）式（Ⅴ）的化合物与式（Ⅵ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅵ） 在极性非质子溶剂中反应，得到式（Ⅶ）的化合物； ＊＊＊ （Ⅶ） （５）使式（Ⅶ）的化合物经缩合、脱硅基、氧化生成式（Ⅰ）的化合物； 上述各步骤化合物通式中，Ｒ１选自萘基或任选取代的萘基；Ｒ２选自Ｃ１－Ｃ４的烷基或苄基Ｐ、Ｐ’均为羟基保护基，Ｐ选自２－甲氧基丙基或对甲氧基苄等，Ｐ’能耐受脱除Ｐ羟基保护基；Ｘ选自Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或苄氧基。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：方洋，李晨曦，殷飞，
申请(专利权)人：苏州汉德森医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]
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