鸟嘌呤的一锅法合成方法技术

本发明专利技术公开了一种鸟嘌呤的一锅法合成方法，其包括连续进行的下列步骤：将硝酸胍和氰基乙酸乙酯进行环合反应，所得到化合物２，４－二氨基－６－羟基嘧啶在其甲酰胺溶剂中，按顺序加入亚硝酸钠、甲酰胺和浓甲酸的混合溶液、以及还原剂进行亚硝化、还原反应，再进一步进行环合反应制得鸟嘌呤。本发明专利技术是用“一锅法”反应直接由市售便宜、易得的脂肪链氰基乙酸乙酯与硝酸胍为原料，无需分离、纯化出嘧啶中间体，通过有效控制反应条件、加料顺序和比例，一锅法一步合成鸟嘌呤；而且通过调节酸碱度的方法纯化产品，收率高，操作方便。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及鸟嘌呤的合成方法，特别是一种鸟嘌呤的一锅法(One pot)合成方法。
技术介绍
鸟嘌呤是合成抗病毒药物的重要物质。如抗病毒药物阿昔洛韦(ACV)和更阿昔洛韦(GCV)抗病毒药物的合成都是由鸟嘌呤为起始原料合成的。其化学名称为2-氨基嘌呤，分子式为C5H5N5O，结构式见下合成路线中式6。由于鸟嘌呤水溶性及酯溶性都极差，因此尽管鸟嘌呤早有化学合成的方法，但是得到含氮量符合元素分析要求的产品一直是比较难解决的问题。同时，从脂肪链化合物(如硝酸胍和氰基乙酸乙酯)合成鸟嘌呤大多需要多步反应，专利报道的合成方法几乎都是从取代嘧啶化合物为原料开始合成的，这样必须先合成这类取代嘧啶化合物，反应步骤较长。Steffen等在EP415028中报道用2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶的硫酸盐(TAHP硫酸盐)为原料，与含量99％以上的甲酸在200DEG(摄氏度)反应，制备鸟嘌呤。但需要多步反应才能制得TAHP硫酸盐，并通过分离纯化方可使用。此外，由于TAHP不稳定，必须先制成TAHP硫酸盐，从而带入大量无机盐，给粗品鸟嘌呤的纯化带来不便，纯化费用比较昂贵。在DE4136114中介绍了另一种合成鸟嘌呤的方法。由2，4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶(DAFHP)与甲酰胺(按1∶2～1∶3的比例)在140DEG以上反应，并加入少量甲酸(10％左右)，合成鸟嘌呤。DAFHP可按EP0267594中介绍的，由2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶经催化氢化得到TAHP硫酸盐，再与甲酸在无机酸催化下制得。反应步骤繁多，从取代嘧啶制备鸟嘌呤至少也有三步反应。另一种方法是EP690056中介绍的，由2，4-二氨基-6-羟基-5-亚硝基嘧啶(DAHNP，结构式如合成路线中式4)在稀有金属(如Pd/C)的催化下在200DEG与甲酸/甲酰胺反应，经NaOH水溶液洗涤及重结晶后，用85％甲酸回滴至pH＝9.5后过滤，得到HPLC纯度为98.5％的鸟嘌呤。此方法必须用制备提纯的DAHNP为原料来合成鸟嘌呤，而由脂肪链化合物合成DAHNP也要数步反应，合成路线也比较长。在EP1010700(CN1262273A的同族专利申请)中介绍了一种工业上制备鸟嘌呤的方法。它是由分离出的2，4-二氨基-6-羟基-5-甲酰胺基嘧啶(DAFHP)经浓甲酸在高压(4-5bar)下在甲酸的沸点浓度下环合得到鸟嘌呤。反应中还必须加入催化量的还原剂，如Pd/C等。此方法收率在90％以上，但还是要由经数步反应得到的DAFHP为原料来制备鸟嘌呤。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题即是克服上述现有技术中的缺陷，提供一种从脂肪链化合物开始合成，无需分离、纯化中间体，合成路线短(仅一步)的。本专利技术通过下列技术方案来实现一种，其包括连续进行的下列步骤将硝酸胍(结构式如合成路线中式2)和氰基乙酸乙酯(结构式如合成路线中式1)进行环合反应，所得到化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(结构式如合成路线中式3)在其甲酰胺溶剂中，依次加入亚硝酸钠、甲酰胺和浓甲酸的混合溶液、以及还原剂进行亚硝化、还原反应，再进一步进行环合反应制得鸟嘌呤。其中，所述氰基乙酸乙酯与硝酸胍环合反应得到化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(式3化合物)的方法可采用技术，如在加有碱金属的醇溶剂中，加入硝酸胍后，加热至50℃到醇溶剂的回流温度，搅拌，再加入氰基乙酸乙酯反应得到。其中，所述醇溶剂选用易除去的可挥发醇，如无水乙醇、甲醇、异丙醇等，其可与碱金属，如金属钠或钾等反应成碱性的醇钠，有利于硝酸胍和氰基乙酸乙酯进行环合反应。本专利技术方法中，该氰基乙酸乙酯与硝酸胍或碱金属的摩尔比均优选1∶1.5～2，更优选1∶1.6～1.85。该醇溶剂用量优选在每克氰乙酸乙酯中加入醇溶剂3-15mL，更佳地是6～8mL。在本专利技术一较佳实施例中，所述环合反应包括在乙醇钠溶液中加入硝酸胍后，加热至50℃到乙醇的回流温度，较佳的是70℃，搅拌0.5～2小时，再加入氰基乙酸乙酯反应1～10小时，较佳的是反应2小时，环合成2，4-二氨基-6-羟基嘧啶(式3化合物)。然后减压蒸干醇溶剂，无需分离，直接进行下列反应。令人惊奇的是，通过本专利技术，可将上述得到的含油固体在甲酰胺溶液中，依次加入亚硝酸钠、甲酰胺和浓甲酸的混合溶液、以及还原剂进行反应，使式3化合物经亚硝化、还原及进一步的环合反应一锅性合成鸟嘌呤。其中甲酰胺和浓甲酸先经混合后成混合溶液，在加入亚硝酸钠后予以滴加，经加热反应一定时间后，加入还原剂继续反应，在亚硝化反应后直接进行还原反应，无需分离纯化其中的中间体(如下反应路线方括号内所示)，直接环合成鸟嘌呤，所用的甲酸、甲酰胺既是反应物又是反应的溶剂。所说的浓甲酸是指98％浓度的甲酸。具体来说，其包括将化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶加入甲酰胺溶液中冷却至0～10℃，加入亚硝酸钠，再加入甲酰胺和浓甲酸的混合溶液，反应2～10小时，再加热至80～180℃，加入还原剂，在此温度下进行反应1～5小时，然后再在150～200℃下进行1～10小时环合反应。更佳地，将化合物2，4-二氨基-6-羟基嘧啶加入甲酰胺溶液中冷却至4～5℃，加入亚硝酸钠，再加入上述混合溶液(甲酰胺和浓甲酸的比例为1∶1左右)，反应2.5小时，再加热至100℃，加入还原剂，在此温度下进行反应1.5小时，然后再在180℃温度下进行2小时环合反应。其中，该甲酰胺所用总量优选为每克氰乙酸乙酯中加入甲酰胺5-15mL，更优选每克氰乙酸乙酯中加入甲酰胺10～13mL；甲酸与甲酰胺总量的体积比为1∶5～1∶10，优选1∶7；该亚硝酸钠的用量为氰基乙酸乙酯的1.1～1.5倍(摩尔比)，最佳的是1.2倍；该还原剂优选亚硫酸氢钠，其摩尔用量为氰基乙酸乙酯的0.3-0.8倍，更优选0.4倍。本专利技术的一锅法合成方法还包括纯化步骤加入2～4N的盐酸在活性炭脱色后结晶一次；再加入上述盐酸，进行第二次脱色后加热回流过滤，滤液用碱调节pH至中性，冷却重结晶。较佳地，该纯化步骤具体包括将上述一锅法合成的鸟嘌呤加入2.75～3N的盐酸中，按每克鸟嘌呤加入盐酸5～15mL的比例，活性炭10～15克脱色1～3小时后，加热回流过滤，滤液冷却结晶，抽滤；所得产物再加入上述盐酸中，按每克鸟嘌呤加入盐酸5～10mL的比例，活性炭6～10克脱色1小时后，加热回流过滤，滤液用氢氧化钠或氢氧化钾调节pH至中性，冷却过滤得鸟嘌呤。在本专利技术一优选例中，将氰基乙酸乙酯与硝酸胍在醇钠碱性条件下环合得2，4-二氨基嘧啶，无需分离，直接进行亚硝化，不分离再用亚硫酸氢钠还原，并在此溶液中经甲酰胺和浓甲酸环合，直接得到鸟嘌呤。割去先还原分离出2，4，5-三氨基-6-羟基嘧啶(下式5化合物)，再经与甲酸反应制得鸟嘌呤的多步反应，用“一锅法”反应得到鸟嘌呤。此外，由于鸟嘌呤水溶性及酯溶性都极差，纯化是工艺中的难点。为了得到含氮量符合元素分析要求的产品，设计用盐酸进行重结晶，再用氢氧化钠调节pH值，反复用水洗涤，洗尽无机盐，最终得到符合质量要求的关键中间体鸟嘌呤。反应方程式为 本专利技术是用“一锅法”反应直接由市售便宜、易得的脂肪链氰基乙酸乙酯与硝酸胍为原料，无需分离、纯化出嘧啶中间体，通过有效控制反应条件、加料顺序和比例，一锅法一步本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种鸟嘌呤的一锅法合成方法，其包括连续进行的下列步骤：将硝酸胍和氰基乙酸乙酯进行环合反应，所得到化合物２，４－二氨基－６－羟基嘧啶在其甲酰胺溶剂中，依次加入亚硝酸钠、甲酰胺和浓甲酸的混合溶液、以及还原剂进行亚硝化、还原反应，再进一步 进行环合反应制得鸟嘌呤。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：肖旭华，马维勇，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]