恩替卡韦中间体及合成方法技术

本发明专利技术涉及核苷类似物的合成方法，具体涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡韦的合成方法，本发明专利技术还涉及用于制备恩替卡韦的中间体以及制备这些中间体方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及核苷类似物的合成方法，具体涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡 韦的合成方法，本专利技术还涉及用于制备恩替卡韦的中间体以及制备这些中间体的方法。
技术介绍
恩替卡韦(entecavir)是一种碳环鸟嘌呤核苷类似物，化学名 -2-氨基-1，9- 二氢-9--6H-嘌啉-6-酮；分 子式C12H1503N5，分子量277. 3 ；化学结构式如下恩替卡韦作为一种有效的抗乙型肝炎病毒的治疗药物，该化合物及其一水合物和 钠盐都可以用于乙型肝炎的治疗，关于恩替卡韦及其作为抗病毒药物用途的报道首见于美 国专利US5206244 ；CN1310999和CN1658844描述了恩替卡韦低剂量药物组合物用于治疗乙 型肝炎病毒感染。JOC 1985，50，755、CN1061972、W09809964、CN1747959 等描述了其制备方 法，其核心是先合成环氧化环戊烷化合物，然后用鸟嘌呤衍生物直接来打开氧环来合成碳 环核苷，该反应路线有以下缺点1.开环反应产率低例如W09809964报道的产率在50%左右，J0C1985，50，755报 道的产率为27%。2.开环反应产物分离提纯困难需要使用多次柱层析，开环反应产物为立体异构 体混合，即使经过多次硅胶柱层析提纯之后，相互之间仍然很难分离，并影响最终产物的纯 度。例如W09809964报道开环反应产物需要多次硅胶柱层析后才能得到纯度为92%的产 物。3.鸟嘌呤上的氨基在后续反应中需要保护，保护反应困难，产物不稳定，分离繁杂 并需要使用柱层析例如W09809964报道鸟嘌呤上的氨基用MMT保护的反应很难完成，产物 在后续提纯的过程中需要用硅胶柱层析，并且在硅胶柱很容易分解。4. CN1747959中的方法使用了硅烷作为羟基的前体，在完成了目标分子的基本结 构的合成之后，需要使用非常强烈的氧化条件和强酸强碱条件来将硅烷基团转化为羟基， 影响了目标产物的纯度和产率，并且需要用特殊的树脂层析方法来提纯目标产物。因此，直接使用鸟嘌呤开环的反应路线在实际使用的过程中工艺复杂收率低成本 高不适合于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供恩替卡韦的合成方法，该方法有利于重复和规模化的工业 生产并以低的成本获得适于药用的产品。本专利技术的另一个目的在于提供用于合成恩替卡韦的中间体，以及这些中间体的合 成方法。本专利技术提供的新的合成方法包括路线1 1.首先是将化合物1与含氮的亲核试剂反应，含氮的亲核试剂将化合物1中的环 氧环打开，得1位羟基的化合物2。其中P为羟基的保护基团，NG为含氮的亲核试剂反应后 剩下的残基，可选用的含氮的亲核试剂包括叠氮酸盐，氨，邻苯二甲酰亚胺及其盐和有机胺 例如苯甲胺或烯丙胺。反应可以在碱性条件，酸性条件或中性条件下进行，例如邻苯二甲酰 亚胺及其盐与环氧环在碱性条件下进行，有机胺例如苯甲胺和烯丙胺与环氧环的反应可以 在路易丝酸存在的条件下进行，而叠氮酸盐可以在近中性的条件下进行开环反应；反应使 用的溶剂根据亲核试剂的不同选用极性非质子溶剂或质子溶剂及水，邻苯二甲酰亚胺的开 环反应一般在极性非质子溶剂如DMF或DMS0中进行，而叠氮酸盐的反应一般在醇、水或醇 水混合溶液中进行；反应温度一般在室温到180°C。2.氧化化合物2中的羟基可以得到化合物3。氧化剂可选用铬酸、高锰酸钾、溴酸 钠、DMSO/DCC、DMS0/S0CL2、DMSO/TFA、DESS-MARTIN 试剂等等，优选 PCC、PDC、DESS-MARTIN 试剂更优选DESS-MARTIN试剂。氧化反应的条件可按公知的氧化反应的条件进行。3.化合物3通过亚甲基化反应将分子中的羰基转化为环外的碳_碳双键，从而得 到化合物4。亚甲基化反应通常使用NYSTED试剂或T0BBE试剂等亚甲基化试剂，以四氯化 钛为催化剂，在-78。C至室温的温度范围内进行。4.将化合物4中的含氮官能团NG转化为氨基得到化合物5。例如，叠氮基可以通 过还原变成氨基，邻苯二甲酰亚胺基可以用胼，苯胼或有机胺如正丁胺，乙二胺等脱去邻苯 二甲酰基得到氨基，烯丙胺基可以用钯催化剂脱保护得到氨基。化合物1的制备方法可以参考J. CHEM. SOC. PERKIN. TRANS. 1 ；549 (1988)。首先将 环戊二烯钠与苄基氯甲基醚反应缩合，然后经过不对称的硼氢化氧化反应，环氧化反应和 最后保护羟基而得到。本文所述的羟基的保护基团可选用任意的不受后续反应影响的保护基团。合适的 保护基团可以参考GREENE所著的protective groups in organic synthesis，例如苄基、 三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基等，优选苄基。羟基由苄基保护的化合物1的详细制备方法 可以参考美国专利US5206244。路线2 (上述路线1的特例) 1.化合物1’与邻苯二甲酰亚胺或其盐在非质子极性溶剂中反应开环得到化合物 2’。其中Bn为苄基，反应一般用DMF作溶剂，反应温度在室温到150°C之间，用氢化钠或氢 化锂做催化剂，优选使用邻苯二甲酰亚胺或其钾盐或锂盐来反应。2.氧化化合物2’中的羟基可以得到化合物3’。氧化剂可采用铬酸制剂、高锰酸 钾、溴酸钠、DMSO/DCC、DMS0/S0CL2、DMSO/TFA、DESS-MARTIN 试剂等等。在这些试剂中 PCC、 PDC、DESS-MARTIN试剂，尤其是DESS-MARTIN试剂的反应条件温和，转化率高，容易处理。化 合物3’可不进行纯化而直接用于下一步反应。3.化合物3’通过亚甲基化反应将分子中含有的羰基转化为环外的碳-碳双键，从 而得到化合物4，。亚甲基化反应通常使用NYSTED试剂或T0BBE试剂等亚甲基化试剂，以四 氯化钛为催化剂，在-78°C至室温的温度范围内进行。4.将化合物4’中的邻苯二甲酰亚胺基用胼，苯胼或有机胺如正丁胺，乙二胺等脱 去邻苯二甲酰基得到化合物5’。路线3 其中，L是任意的离去基团，通常为氯，溴或碘；R是氨基或者是可以转化为氨基的 基团，例如保护了的氨基，硝基，亚硝基，重氮基等，R还可以是氢，氢可以和重氮盐发生反应 变成重氮基，然后再被还原成氨基；X是羟基或任意的可以转化成羟基的基团，例如卤素和 保护了的羟基。保护了的氨基可以是B0C、Fmoc、CBZ保护的氨基，酰基(邻苯二甲酰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等)保护的氨基，还有烷基保护的氨基，例如苯甲胺基、二苯甲 胺基、烯丙基胺基等。保护了的羟基可以是酰基(苯甲酰基、乙酰基)保护的，还有烷基保 护的，例如苯甲氧基、甲氧基等。1.将亚甲基环戊烷化合物5与6位带有离去基团的嘧啶衍生物偶联，亚甲基环戊 烷化合物5上的氨基连接到嘧啶环的6位上得到化合物6，其中P为羟基保护基团；6位带有离去基团的嘧啶衍生物结构如下式所示 化合物5与嘧啶衍生物的偶联反应通常在醇类和DMF等极性溶剂中和缚酸剂存在 下进行，缚酸剂一般为有机胺，反应温度通常在室温至180°C之间，如果L为氯或溴，还可以 使用碘化亚铜作为催化剂加速反应；2.将嘧啶环上的R转化为氨基可以得到化合物7，根据R基团的性质，具体的转 化方式各有不同；如果R为保护的氨基，则需要将保护基脱去；如果R为硝基，亚硝基，重氮 基，则可以用还原的方法得到本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式如下的化合物１１＊＊＊　１１，其中Ｐ是羟基的保护基团。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：袁建栋，张喜全，刘飞，张凯，叶新建，葛雅，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，博瑞生物医药技术苏州有限公司，
类型：发明
国别省市：32[中国|江苏]