一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种结晶型帕博西尼游离碱水合物，所述结晶型帕博西尼游离碱水合物的X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：5.7°、7.8°、8.3°、8.9°、11.4°、13.1°和16.7°，2θ值精确度为±0.2°。本发明专利技术提供的帕博西尼游离碱水合物Form I相对于晶型A和晶型B具有良好储存稳定性，同时在水中和极性溶剂中的溶解度比晶型A和晶型B有明显提高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种帕博西尼游离碱的制备方法，尤其涉及一种结晶型帕博西尼游离碱水合物的制备方法。
技术介绍
目前，帕博西尼(Palbociclib)是由辉瑞公司开发的一款选择性、每日服用一次的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂，在绝经后妇女ER阳性、HER2阴性形式的晚期乳腺癌中显示出强大疗效，已获FDA突破性药物认证。2015年2月3日，帕博西尼在美国获得了批准上市。帕博西尼游离碱的化学名称为：6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，如式I所示专利WO2014128588A1公开了帕博西尼的游离碱晶型A和晶型B。晶型A的X粉末衍射图在约8.0°、10.1°、10.3°和11.5°的±0.2°ο偏差的2θ处具有特征峰；晶型B的X粉末衍射图在约6.0°、10.9°、12.8°、16.4°和19.8°的±0.2ο偏差的2θ处具有特征峰。本专利技术提供的帕博西尼游离碱FormI相对于晶型A和晶型B具有良好储存稳定性，同时在水中和极性溶剂中的溶解度比晶型A和晶型B有明显提高。目前该游离碱的制备工艺已经放大到公斤级，工艺稳定，适合大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是解决现有帕博西尼游离碱制备技术中存在的部分问题，提供一种结晶型帕博西尼游离碱水合物及其制备方法。本专利技术提供的结晶型帕博西尼游离碱水合物被命名为FormI，分子式如式I所示，该结晶为医药上可接受的形式。本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的：一种结晶型帕博西尼游离碱水合物，其化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮，在其X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：5.7°、7.8°、8.3°、8.9°、11.4°、13.1°和16.7°，2θ值精确度为±0.2°。优选地，所述结晶型帕博西尼游离碱水合物的红外波谱图中包括以下主要波峰：2947cm-1，1650cm-1，1260cm-1，1142cm-1和825cm-1。优选地，所述结晶型帕博西尼游离碱水合物在100℃-150℃有4.0-4.4％的热重量损失。优选地，所述结晶型帕博西尼游离碱水合物的含水量为3.69-4.07％。优选地，在差示扫描热量法谱图中，所述结晶型帕博西尼游离碱水合物在152℃和277℃出现吸热事件；在198℃出现放热事件。制备上述结晶型帕博西尼游离碱水合物的方法，将帕博西尼的盐类化合物在无机碱的水溶液中游离后搅拌抽滤制得。优选地，所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化锂、碳酸氢钾的一种或多种。优选地，所述帕博西尼的盐类化合物为帕博西尼羟乙基磺酸盐、帕博西尼羟乙基磺酸二盐、帕博西尼一盐酸盐、帕博西尼二盐酸盐、帕博西尼单甲磺酸盐、帕博西尼二甲磺酸盐的一种或多种。优选地，所述制备温度为10℃-60℃。本专利技术的有益效果：本专利技术提供的帕博西尼游离碱FormI相对于晶型A和晶型B具有良好储存稳定性，同时在水中和极性溶剂中的溶解度比晶型A和晶型B有明显提高。目前该游离碱的制备工艺已经放大到公斤级，工艺稳定，适合大规模工业化生产。附图说明图1为本专利技术FormI的X-射线粉末衍射谱图；图2为本专利技术FormI的红外线谱图；图3为本专利技术FormI的热重量分析谱图；图4为本专利技术FormI的差示扫描热量法(DSC)谱图。具体实施方式本专利技术的专利技术人已经发现从含水的溶剂中结晶出式I的化合物，且该化合物的水合物结晶型FormI具有良好的操作性质与特性。为了更好地说明本专利技术，下面结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。一种结晶型帕博西尼游离碱水合物FormI的制备方法，将帕博西尼的盐类化合物在无机碱的水溶液中游离后恒温搅拌抽滤制得。所述无机碱为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化锂、碳酸氢钾的一种或多种。所述帕博西尼的盐类化合物为帕博西尼羟乙基磺酸盐、帕博西尼羟乙基磺酸二盐、帕博西尼一盐酸盐、帕博西尼二盐酸盐、帕博西尼单甲磺酸盐、帕博西尼二甲磺酸盐的一种或多种。所述制备温度为10℃-60℃。通过上述方法制得的结晶型帕博西尼游离碱水合物FormI的X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：5.7°、7.8°、8.3°、8.9°、11.4°、13.1°和16.7°，2θ值精确度为±0.2°，如图1所示。所述结晶型帕博西尼游离碱水合物FormI的红外波谱图中包括以下主要波峰：2947cm-1，1650cm-1，1260cm-1，1142cm-1和825cm-1，如图2所示。所述结晶型帕博西尼游离碱水合物FormI的含水量为3.69-4.07％，在100℃-150℃有4.0-4.4％的热重量损失，如图3所示。所述结晶型帕博西尼游离碱水合物FormI差示扫描热量法谱图中在152℃和277℃出现吸热事件；在198℃出现放热事件，如图4所示。测试方法如下：X-射线粉末衍射数据使用XPertProMPD(Multi-PurposeDiffractometer)测定的，光管类型：EmpyreanXRDtubeCuLFFHR；电压电流：45kV,40mA；探测器：X′Celerator超能探测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°2θ；红外测试仪器型号：智能型傅里叶红外光谱仪，NicoletI5s。差示扫描量热仪型号DSCNETZSCH200F3。测试条件为80ml/minN2,升温速度10℃/min。具体实施例：由帕博西尼羟乙基磺酸盐制备帕博西尼游离碱水合物FormI实例一：将8.6g碳酸氢钠溶于400ml水中搅拌溶解，升温至60℃。将7.0g6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧啶-7-酮的羟乙基磺酸二盐(帕博西尼羟乙基磺酸二盐)溶于80ml水中，配成水溶液，再将此水溶液滴入到上述配制的60℃的碳酸氢钠水溶液中，边滴边搅拌，析出黄色固体。滴毕，保温60℃搅拌2小时，抽滤得到帕博西尼游离碱水合物3.5g，测得XRPD谱图与图1一致。实例二：将8.6g碳酸氢钠溶于400ml水中于10℃-20℃搅拌溶解。将7.0g6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-8H-吡啶并[2,3-D]嘧本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结晶型帕博西尼游离碱水合物，其特征在于，所述结晶型帕博西尼游离碱水合物的X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：5.7°、7.8°、8.3°、8.9°、11.4°、13.1°和16.7°，2θ值精确度为±0.2°，分子结构如式1所示。

【技术特征摘要】
1.一种结晶型帕博西尼游离碱水合物，其特征在于，所述结晶型帕博
西尼游离碱水合物的X射线衍射谱图中包括以下2θ角所示的特征峰值：
5.7°、7.8°、8.3°、8.9°、11.4°、13.1°和16.7°，2θ值精确度为±0.2°，分
子结构如式1所示。
2.根据权利要求1所述的结晶型帕博西尼游离碱水合物，其特征在于，
所述结晶型帕博西尼游离碱水合物的红外波谱图中包括以下主要波峰：
2947cm-1，1650cm-1，1260cm-1，1142cm-1和825cm-1。
3.根据权利要求1所述的结晶型帕博西尼游离碱水合物，其特征在于，
所述结晶型帕博西尼游离碱水合物在100℃-150℃有4.0-4.4％的热重量损
失。
4.根据权利要求1所述的结晶型帕博西尼游离碱水合物，其特征在于，
在差示扫描热量法谱图中，所述结晶型帕博西尼游离碱水合物在...

【专利技术属性】
技术研发人员：王超，
申请(专利权)人：天津华洛康生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津;12