两种吡喹酮代谢产物的合成方法技术

本发明专利技术涉及两种吡喹酮的代谢产物的合成方法，属于药物技术领域，分别以吡喹酮和4-羟基环己烷甲酸甲酯为原料，吡喹酮和环己烯-3-甲酸为原料合成吡喹酮的两种代谢产物。其优点表现在：本发明专利技术首次合成了吡喹酮的这两种代谢产物。并且，这两种吡喹酮代谢产物的合成工艺简单，获得的产物纯度高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物
，具体地说，是。
技术介绍
血吸虫病是由裂体吸虫属血吸虫引起的一种严重危害人体健康的寄生虫病，在全 球76个国家和地区流行，感染者达2亿人。吡喹酮（Praziquantel)为广谱抗寄生虫药物， 对感染人体的5种血吸虫病均有疗效。自从1980年上市以来，吡喹酮为血吸虫病的防治带 来了重大突破，其疗效高、剂量小、疗程短、代谢快、毒性小，是世界上治疗血吸虫病等多种 寄生虫病的首选药物。 吡喹酮主要形成羟基代谢物，如2--1，2, 3, 6, 7, Ilb-六 氢-纽-吡嗪并异喹啉-4-酮、2--1，2,3,6,7，1113-六 氢-4H-吡嗪并异喹啉-4-酮等。2-_1，2, 3, 6, 7, Ilb-六 氢-4Η-吡嗪并异喹啉-4-酮的分子式为C19H24N2O3, CAS号为60743-58-0,分子量 为 328. 41。2_ _1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氛-4Η- P比嘆并 异喹啉-4-酮的分子式为C19H24N2O4, CAS号为57453-60-8,分子量为344. 40。 中国专利申请CN201110142534. 4公开了 10-羟基吡喹酮的吡喹酮制备及其作 为抗血吸虫药物的应用。中国专利申请CN201110142538. 2公开了一种吡喹酮衍生物及 其制备和应用。中国专利申请CN201310007886. 8公开了一类吡喹酮类似物、其制备方 法和用途。中国专利申请 CN201310377638. 2、CN201310511556. 2、CN201210507180. 3、 CN201210415128. 5、CN200810207992. ΧΧΝ201010124807. 8 等公开了吡喹酮的制备方法。但 是关于本专利技术的两种吡喹酮的代谢产物的合成方法目前还未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种吡喹酮的代谢产物的合成方 法。 本专利技术的再一的目的是，提供另一种吡喹酮的代谢产物的合成方法。 为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案是：一种合成2_-1,2, 3, 6, 7, Ilb-六氢-4Η-吡嗪并异喹啉-4-酮的方法，所述的方法的合成 路线如下： 所述的方法包括以下步骤： A)反应器中加入吡喹酮、HC1、乙醇，加热回流后，回收溶齐I」，用氢氧化钠调节pH 至12,二氯甲烷提取两次，合并二氯甲烷，水洗两次，二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，活性炭脱 色，过滤，回收二氯甲烷后得到淡黄色固体； B) 4-羟基环己烷甲酸溶解在甲醇中，冰水浴下滴加氢氧化钠，滴加完毕后室温搅 拌过夜，加入水，乙酸乙酯提取两次，乙酸乙酯层扔掉，水相用HCl调节pH到3,乙酸乙酯提 取两次，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤两次，干燥脱色，过滤后回收乙酸乙酯得到白 色固体； C) 4-羟基环己烷甲酸甲酯溶解在四氢呋喃中，加入三乙胺，冰水浴冷却下加入乙 酰氯，原料反应完全后，用HCl调节pH到3,加入水、乙酸乙酯搅拌分层，水相用乙酸乙酯提 取两次，合并乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤两次，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色， 过滤后回收乙酸乙酯得到白色固体； D)A步骤的反应产物溶解到甲苯中，然后加入C步骤的反应产物，在加入对甲苯磺 酸加热回流分水，冷却至室温，氢氧化钠搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤两次，干燥脱 色，过滤回收甲苯后加入石油醚搅拌得到白色固体。 为实现上述第二个目的，本专利技术采取的技术方案是：一种合成2-_1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氢-4H-吡嗪并异喹啉-4-酮的方法，所述的方 法的合成路线如下： 所述的方法包括以下步骤： A)反应器中加入吡喹酮、HC1、乙醇，加热回流后，回收溶齐I」，用氢氧化钠调节pH 至12,二氯甲烷提取两次，合并二氯甲烷，水洗两次，二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，活性炭脱 色，过滤，回收二氯甲烷后得到淡黄色固体； B)环己烯-3-甲酸溶解到四氯化碳中，然后加入间氯过氧苯甲酸室温下搅拌过 夜，然后加入三乙胺加热回流，旋干溶剂后过柱子，得到纯品，纯品加入四氢呋喃中然后再 加入盐酸搅拌过夜，回收溶剂后得到3,4-二羟基环己酸； C) 3, 4-二羟基环己酸加入丙酮，然后加入无水氯化锌，室温搅拌反应过夜，回收丙 酮，得到产品过柱分离得到纯品； D)A步骤的反应产物溶解到甲苯中，加入C步骤的反应产物，再加入对甲苯磺酸回 流分水，甲苯层用HCl搅拌分层，甲苯层在用饱和食盐水洗涤，干燥脱色，过滤回收溶剂后 用石油醚搅拌得到白色固体。 本专利技术优点在于： 1、本专利技术首次合成了 2--1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氢-4H-吡嗪 并异喹啉-4-酮、2--1，2,3,6,7，1113-六氢-4!1-吡 嗪并异喹啉-4-酮这两种吡喹酮的代谢产物。 2、本专利技术的两种吡喹酮的代谢产物合成路线简单，获得的产物纯度高。【附图说明】 附图1是本专利技术的2--1，2,3,6,7，1113-六氢-纽-吡嗪并 异喹啉-4-酮的H-NMR图。 附图2是本专利技术的2--1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氢-4Η-吡 嗪并异喹啉-4-酮的H-NMR图。【具体实施方式】 下面结合实施例对本专利技术提供的【具体实施方式】作详细说明。 实施例1 2--1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氢-4Η-吡嗪并 异喹啉-4-酮的合成 吡喹酮代谢产物2--1，2, 3, 6, 7, Ilb-六氢-4Η-吡嗪并 异喹啉-4-酮的合成路线： 250ml烧瓶中加入15g吡喹酮，80ml 2mol/L HCl，30mL乙醇，加热回流48小时， 回收溶剂，用20%氢氧化钠调节pH到12,二氯甲烷200ml提取两次，合并二氯甲烷，水洗 两次，二氯甲烷层无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，回收二氯甲烷后得到淡黄色固体7g， 75 %收率。 20g 4-羟基环己烧甲酸甲酯溶解在80mL甲醇中，冰水浴下滴加5mol/L氢氧化钠 40mL，滴加完毕后室温搅拌过夜，加入150mL水，乙酸乙酯提取两次，乙酸乙酯层扔掉，水相 用lmol/L HCl调节pH到3,乙酸乙酯50mL提取两次，合并乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤 两次，干燥脱色，过滤后回收乙酸乙酯得到白色固体16g，收率：90%。 10g(63. 3mmol，leq)4_羟基环己烧甲酸溶解在50ml四氢咲喃中加入三乙胺 7. 67g(75. 9mmol，I. 2eq)，冰水浴冷却下加入乙酰氯5. 43g(69. 6mmol，I. Ieq)，原料反应完 全后，用lmol/L HCl调节pH到3,加入IOOmL 7jC，50mL乙酸乙酯搅拌分层，水相用乙酸乙酯 30mL提取两次，合并乙酸乙酯层，用饱和盐水洗涤两次，乙酸乙酯层无水硫酸钠干燥，活性 炭脱色，过滤后回收乙酸乙酯得到白色固体l〇g，收率：89%。 4-乙酰氧基环己酸IOg分批加入到30mL乙酰氯中，控制温度不超过25度，滴加完 毕后室温搅拌2小时，回当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成2‑[4‑羟基环己基甲酰基]‑1,2,3,6,7,11b‑六氢‑4H‑吡嗪并[2,1‑α]异喹啉‑4‑酮的方法，其特征在于，所述的方法的合成路线如下：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：胡鲲，朱凤娇，谢欣妍，任涛，刘腾飞，李浩然，程俊茗，刘思雅，
申请(专利权)人：上海海洋大学，
类型：发明
国别省市：上海;31