作为MAGL抑制剂的1,1,1‑三氟‑3‑羟基丙‑2‑基氨基甲酸酯衍生物及1,1,1‑三氟‑4‑羟基丁‑2‑基氨基甲酸酯衍生物制造技术

式I化合物，

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为MAGL抑制剂的1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基氨基甲酸酯衍生物及1,1,1-三氟-4-羟基丁-2-基氨基甲酸酯衍生物专利
本专利技术涉及新型1,1,1-三氟-3-羟基丙-2-基氨基甲酸酯衍生物及1,1,1-三氟-4-羟基丁-2-基氨基甲酸酯衍生物(其为单酰甘油脂酶(MAGL)抑制剂)、其药物组合物及其在治疗MAGL介导的病症(例如疼痛、炎症性病症、外伤性脑损伤、抑郁症、焦虑、阿尔茨海默病、代谢紊乱、中风或癌症)中的用途。专利技术背景MAGL为负责2-花生四烯酰基甘油(2-AG)(大麻素受体(例如CB1及CB2)的内源性配体)的体内降解的主要酶。参见例如Patel,J.Z.等人，“LoratadineanaloguesasMAGLinhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.,2015,25(7):1436-42；Mechoulam,R.等人，“Identificationofanendogenous2-monoglyceride,presentincaninegut,thatbindstocannabinoidreceptors”Biochem.Pharmacol.,50(1995),83-90；Sugiura,T.等人，“2-Arachidonoylglycerol:apossibleendogenouscannabinoidreceptorligandinbrain”,Biochem.Biophys.Res.Commun.,215(1995),89-97。持续需要其它供选择的MAGL抑制剂。专利技术概述本专利技术部分提供式I的新型化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1及R2各自独立地为任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；或R1及R2与其所连接的N原子一起形成任选地被R8取代且任选地被一个或多个独立地选择的R9或R30取代的4至14元杂环烷基；R3及R4各自独立地为H、卤素、OH、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中R3及R4的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R3及R4的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；或R3及R4与其所连接的C原子一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；R5及R6各自独立地为H、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中R5及R6的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R5及R6的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；或R5及R6与其所连接的C原子一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；R7为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或R10，其中R7的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R7的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；或R7及R6与其所连接的插入部分“C(R5)-O”一起形成4至7元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个各自独立地选自OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代，且其中所述4至7元杂环烷基的各成环原子独立地为C、N、O、S或P，且其中所述5至10元杂芳基的各成环原子为C、N、O或S；或R7及R3与其所连接的插入部分“C(R4)-C(R5R6)-O”一起形成5至7元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个各自独立地选自OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代，且其中所述5至7元杂环烷基的各成环原子独立地为C、N、O、S或P，且其中所述5至10元杂芳基的各成环原子为C、N、O或S；R8为-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13、-L4-R14、-C(R15)(Cy1)(Cy2)、-C(R15)(Cy1)[-NR23-S(＝O)2-Cy2]或-L5-N(-L6-Cy3)(-L7-Cy4)；各R9独立地为OH、氧代、卤素、任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C1-4烷氧基或任选地被取代的C3-6环烷基；R10为-P(＝O)(OR81)(OR82)或-S(＝O)2OR90；L1、L2、L3及L4各自独立地不存在，或者为-(CR21R22)m-、-NR23-、-O-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CR21R22)n-、-C(＝O)-(CR21R22)n-、-S(＝O)2-NR23-、-C(＝O)-NR23-、-(CR21R22)f1-NR23-(CR21R22)f2-、-(CR21R22)f1-O-(CR21R22)f2-、-C(＝O)-NR23-(CR21R22)p-或-S(＝O)2-NR23-(CR21R22)p-；L5不存在，或者为-(CR21R22)-；L6不存在，或者为-(CR21R22)-；L7不存在，或者为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-；R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至10元杂芳基；R12为任选地被一个或多个独立地选择的R32取代的4至14元杂环烷基；R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的C6-10芳基；R14为任选地被一个或多个独立地选择的R34取代的C3-14环烷基；R15为H、OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或环丙基；R21及R22各自独立地为H、OH、卤素、C1-3烷基或环丙基，其中所述C1-3烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基及环丙基；R23为H、C1-4烷基或环丙基；R30、R31、R32、R33及R34各自独立地选自：卤素、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(＝O)Rd)、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-C(＝O)-N(Ra)(Rb)、-C(＝O)-Rd、-C(＝O)-ORd、-OC(＝O)-Rd、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-S(＝O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(＝O)2Rd、-ORd、-OR35、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.07.31 US 62/199,330;2016.05.12 US 62/335,2901.式I化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1及R2各自独立地为任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-7环烷基的取代基取代的C1-6烷基，其中所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；或R1及R2与其所连接的N原子一起形成任选地被R8取代且任选地被一个或多个独立地选择的R9或R30取代的4至14元杂环烷基；R3及R4各自独立地为H、卤素、OH、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中R3及R4的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R3及R4的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；或R3及R4与其所连接的C原子一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；R5及R6各自独立地为H、C1-6烷基或C3-7环烷基，其中R5及R6的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R5及R6的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；或R5及R6与其所连接的C原子一起形成C3-7环烷基，其任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；R7为H、C1-6烷基、C3-7环烷基或R10，其中R7的所述C1-6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基的取代基取代，且其中R7的所述C3-7环烷基任选地被一个或多个各自独立地选自OH、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代；或R7及R6与其所连接的插入部分“C(R5)-O”一起形成4至7元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个各自独立地选自OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代，且其中所述4至7元杂环烷基的各成环原子独立地为C、N、O、S或P，且其中所述5至10元杂芳基的各成环原子为C、N、O或S；或R7及R3与其所连接的插入部分“C(R4)-C(R5R6)-O”一起形成5至7元杂环烷基或5至10元杂芳基，其任选地被一个或多个各自独立地选自OH、氧代、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基的取代基取代，且其中所述5至7元杂环烷基的各成环原子独立地为C、N、O、S或P，且其中所述5至10元杂芳基的各成环原子为C、N、O或S；R8为-L1-R11、-L2-R12、-L3-R13、-L4-R14、-C(R15)(Cy1)(Cy2)、-C(R15)(Cy1)[-NR23-S(＝O)2-Cy2]或-L5-N(-L6-Cy3)(-L7-Cy4)；各R9独立地为OH、氧代、卤素、任选地被取代的C1-4烷基、任选地被取代的C1-4烷氧基或任选地被取代的C3-6环烷基；R10为-P(＝O)(OR81)(OR82)或-S(＝O)2OR90；L1、L2、L3及L4各自独立地不存在，或者为-(CR21R22)m-、-NR23-、-O-、-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2-(CR21R22)n-、-C(＝O)-(CR21R22)n-、-S(＝O)2-NR23-、-C(＝O)-NR23-、-(CR21R22)f1-NR23-(CR21R22)f2-、-(CR21R22)f1-O-(CR21R22)f2-、-C(＝O)-NR23-(CR21R22)p-或-S(＝O)2-NR23-(CR21R22)p-；L5不存在，或者为-(CR21R22)-；L6不存在，或者为-(CR21R22)-；L7不存在，或者为-(CR21R22)-或-S(＝O)2-；R11为任选地被一个或多个独立地选择的R31取代的5至10元杂芳基；R12为任选地被一个或多个独立地选择的R32取代的4至14元杂环烷基；R13为任选地被一个或多个独立地选择的R33取代的C6-10芳基；R14为任选地被一个或多个独立地选择的R34取代的C3-14环烷基；R15为H、OH、卤素、C1-4烷氧基、C1-4烷基或环丙基；R21及R22各自独立地为H、OH、卤素、C1-3烷基或环丙基，其中所述C1-3烷基任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：OH、卤素、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基及环丙基；R23为H、C1-4烷基或环丙基；R30、R31、R32、R33及R34各自独立地选自：卤素、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(＝O)Rd)、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-C(＝O)-N(Ra)(Rb)、-C(＝O)-Rd、-C(＝O)-ORd、-OC(＝O)-Rd、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-S(＝O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(＝O)2Rd、-ORd、-OR35、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选择的R36取代；且其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自进一步任选地被一个或多个氧代取代；各R35独立地选自：H、C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-10环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-C(＝O)C1-4烷基、-C(＝O)OH、-C(＝O)O-C1-4烷基、-C(＝O)NHC1-4烷基、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、氧代、-OH、-OC(＝O)-C1-4烷基、-OC(＝O)O-C1-4烷基、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-NHC(＝O)C1-4烷基、-NHC(＝O)OC1-4烷基、-NHC(＝O)NHC1-4烷基及C1-4烷氧基；各R36独立地选自：卤素、-OH、-NO2、-CN、-SF5、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、4至10元杂环烷基、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(＝O)Rd)、-C(＝O)-N(Ra)(Rb)、-C(＝O)-Rd、-C(＝O)-ORd、-OC(＝O)-Rd、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-S(＝O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(＝O)2Rd及-ORd，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基及杂环烷基各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基、-N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(C(＝O)Rd)、-C(＝O)-ORd、-C(＝O)H、-C(＝O)Rd、-C(＝O)N(Ra)(Rb)、-N(Rc)(S(＝O)2Rd)、-S(＝O)2-N(Ra)(Rb)、-SRd、-S(＝O)2Rd及-ORd；R81、R82及R90各自独立地选自：H、C1-6烷基、C3-7环烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-，其中所述C1-6烷基、C3-7环烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、C3-6环烷基；或OR81及OR82与其所连接的P(＝O)一起形成4至10元杂环烷基，其进一步任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CN、-OH、氧代、-NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基及C3-6环烷基；Cy1、Cy2、Cy3及Cy4各自独立地选自：R11、R12、R13及R14；各Ra独立地为H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基或(C3-7环烷基)-C1-4烷基-；各Rb独立地为H或选自：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-7环烷基、4至10元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中来自该组的各选择任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：-OH、-CN、C1-4烷基、C3-7环烷基、C1-4羟基烷基、-S-C1-4烷基、-C(＝O)H、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；或Ra及Rb与其所连接的N原子一起形成4至10元杂环烷基或5至10元杂芳基，其各自任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、氧代、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)-C1-4烷基、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(C1-4烷基)2、-CN、C1-4烷基、C3-6环烷基、(C3-6环烷基)-C1-2烷基-、C1-4烷氧基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基及C1-4卤代烷氧基；各Rc独立地选自：H、C1-4烷基、C3-7环烷基及(C3-7环烷基)-C1-4烷基-；各Rd独立地选自：C1-6烷基、C3-7环烷基、4至14元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、(C3-7环烷基)-C1-4烷基-、(4至10元杂环烷基)-C1-4烷基-、(C6-10芳基)-C1-4烷基-及(5至10元杂芳基)-C1-4烷基-，其中来自该组的各选择任选地被一个或多个各自独立地选自以下的取代基取代：卤素、-CF3、-CN、-OH、氧代、-S-C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、C1-4烷氧基及C1-4卤代烷氧基；f1及f2各自独立地为0、1或2，条件是f1及f2的总和为1、2或3；m为1、2或3；n为1、2或3；p为1或2；且r为0或1，条件是当r为1且R3、R4、R5及R6各自为H时，则“-N(R1)(R2)”部分不是任选地被取代的4-氧代-3H-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7-基。2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物或其药学上可接受的盐为式I-1、I-a或I-a1的化合物：或其药学上可接受的盐。3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述式I化合物为I-a1化合物。4.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1及R2与其所连接的N原子一起形成被R8取代且任选地被一个或多个独立地选择的R9取代的4至14元杂环烷基。5.权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：“-N(R1)(R2)”部分为式a-1、a-2、a-3、a-4、a-5或a-6的部分：环A1为4至7元环烷基或杂环烷基；t1为0、1、2或3；t2为0、1、2或3；t3为0、1、2或3；s1为1或2；且s2为1或2。6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中：“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1、a-46-2、a-46-3、a-46-4、a-46-5、a-46-6或a-46-7的部分：t2为0、1、2或3；t3为0、1或2；t4为0、1或2；且各R9b独立地为F、Cl、甲基或C1氟烷基。7.权利要求1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：“-N(R1)(R2)”部分为式b-46-1、b-46-2、b-46-3、b-46-4、b-46-5、b-46-6或b-47的部分：t11为0、1、2或3；t3为0、1或2；且各R9b独立地为F、Cl、甲基或C1氟烷基。8.权利要求1至7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5及R6各自为H。9.权利要求1至8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为H或R10；且R10为-P(＝O)(OR81)(OR82)。10.权利要求1至6、8和9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中“-N(R1)(R2)”部分为式a-46-1部分；R8为-L1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·M·贝克，M·A·布罗德尼，C·R·巴特勒，A·M·吉尔伯特，C·J·埃拉尔，D·S·约翰逊，L·A·麦卡利斯特，J·I·蒙哥马利，S·V·奥尼尔，B·N·罗杰斯，P·R·费尔赫斯特，D·韦布，
申请(专利权)人：辉瑞公司，
类型：发明
国别省市：美国,US