作为PDF抑制剂的N-甲酰基羟胺类化合物制造技术

本发明专利技术涉及作为ＰＤＦ抑制剂的Ｎ－甲酰基羟胺类化合物。Ｎ－［１－氧－２－烃基－３－（Ｎ－羟基甲酰氨基）－丙基］－（羰基氨基－芳基或－杂芳基）－氮杂环↓［４－７］烃或硫杂氮杂环↓［４－７］烃或二氮杂环↓［４－７］烃具有重要的性质，例如治疗或预防可用肽脱甲酰基酶抑制剂治疗的疾病，如治疗细菌感染。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的N-甲酰基羟胺类化合物、这些化合物在各种医疗应用中的用途(包括治疗可用肽脱甲ilL&酶抑制剂治疗的疾病，如细菌感染的治疗)、以及包含这些化合物的药物组合物。
技术介绍
宿主生物中微生物感染的治疗要求在杀灭微生物的同时对宿主的损伤尽可能小的有效手段。因此，针对致病生物特有特征的药物对治疗来说是理想的。青霉素是这类药物的一个极为熟知的例子。青霉素通过抑制细菌细胞壁的生物合成而起作用。由于哺乳动物细胞的存活并不需要细胞壁，对受细菌感染的人给予青霉素会杀灭细菌但却不杀伤人细胞。但是，抗生素和抗微生物剂的使用也造成了对这些药物的抗性增加。随着细菌对较老的、使用较为广泛的抗微生物剂产生抗性，必须开发新的抗微生物剂以为受微生物感染的人和非人动物提供有效的治疗。肽脱甲酰基酶是一种存在于原核生物如细菌中的金属肽酶。原核生物中的蛋白质合成是以N-甲酰基甲硫氨酸(歴et)开始的。蛋白质合成开始后，甲酰基被肽脱甲酰基酶(PDF)脱除。这一活性是蛋白质成熟所必需的。现已证明，PDF对细菌的生长是必需的(Chang等，J， Bacteriol.， Vol. 171，pp. 4071-4072 (1989); Meinnel等，J. Bacteriol.， Vol. 176， No. 23， pp.5 Vol. 13， No. 4， pp. 914-23 (1994))。由于真核生物的蛋白质合成并不依靠歴et起始，所以能够抑制PDF的药物对开发新的抗微生物药物和抗菌药物来说是诱人的候选药物。原核生物，包括致病原核生物，描述于Balows A， Truper HG， Dworkin M， Harder Wand Schleifer K-H (eds.)， The Prokaryotes， 2nd ed.， New York:Springer画Verlag (1992); Holt JG (主编)，Bergey's Manual of SystematicBacteriology, Vols. 1-4， Baltimore: Williams & Wilkins (1982， 1986，1989)。PDF属于金属蛋白酶这个大类。虽然PDF明显具有能够表征金属蛋白酶的许多特征，但在许多重要方面不同于该大类的其他成员。首先，活性酶中的金属离子似乎是Fe(II)，也有可能是另一种二价金属阳离子，而不是较为常见的锌离子(Rajagopalan等，J. Am. Chem. Soc Vol. 119， pp.12418-12419(1997))。其次，该二价离子似乎不仅在催化方面，而且在蛋白质的结构完整性方面都起到重要的作用。第三，该二价离子的第三个配体是半胱氨酸，而不是其他金属蛋白酶中的组氨酸或谷氨酸，该配体不是位于HEXXH基序的C末端，而是位于氨基酸序列上的远处该基序的N末端。最后，溶液结构表明PDF的二级结构和三级结构与其他原型金属蛋白酶相比有明显的差别(见Meinnel等，J. Mol. Biol Vol. 262， pp. 375-386(1996))。 大肠杆菌co//)、 镶热月旨肪芽孢杆菌(丑7/sWe/Y^/r附印Ai7s)、嗟热栖热菌(77^/7iis ^^//^//5)的PDF已得到定性鉴定(见Meiimel等，J. Mol. Biol Vol. 267， pp. 3749-3761 (1997))。Meinnel等人所研究的酶中所含的二价离子是锌离子，从^#的蛋白质中获得了前面概述的结构特征。该蛋白质的结构已用NMR法测定(见O，Connell等，J. Biomol. NMR， Vol. 13， No. 4， pp. 311-324 (1999))。金属蛋白酶对正常代谢的很多方面都是很关键的。其中称为基质金属蛋白酶(MMP)的一类金属蛋白酶参与组织重建过程，例如细胞外基质的降解。据信，这些酶在正常的或有益的生物学现象中起作用，如妊娠过程中黄体的形成(见Liu等，Endocrinology, Vol. 140， No. 11， pp. 5330-5338(1999))、伤口愈合(Yamagiwa等，Bone, Vol. 25, No. 2， pp. 197-203 (1999))、以及健康儿童的骨骼生长(Bord等，Bone， Vol. 23， No. 1， pp. 7-12 (1998))。在许多疾病如癌症、关节炎和自身免疫疾病中都曾并发涉及金属蛋白酶的紊乱。由于MMP在正常生理过程中的重要性，较为理想的是开发出抑制只存在于原核生物中的金属蛋白酶PDF,同时又避免对MMP有明显抑制的药物。另夕卜，如果抑制PDF的治疗效果胜过由于MMP抑制造成副作用的风险，则也可以使用同时也抑制MMP的PDF抑制剂。现已开发出许多种化合物作为MMP和其他金属蛋白酶的候选抑制剂，另外也有许多研究工作致力于寻找这些化合物及相关化合物的合成方法(见lzquierdo画Martin等，J. Am. Chem. Soc.， Vol. 114， pp. 325-331 (1992);Cushman等，Chapter 5， Specific Inhibitors of Zinc Metallopeptidases，Topics in Molecular Pharmacology, Burgen & Roberts, eds. (1981);Mohler等，Nature, Vol. 370, pp. 218-220 (1994); Gearing等，Nature, Vol.370， pp. 555-557 (1994); McGeehan等，Nature, Vol. 370， pp. 558-561 (1994);美国专利4,052,511、 4,303,662、 4，311，705、 4,321,383、 4,599,361、 4,804,676、5，128，346、 5，256，657、 5,268,384、 5,447,929、 5，453，423、 5，552，419、 5,614,625、5,643,908、 5,712,300、 5,869,518;欧洲专利公开EP 236872、 EP 274453、EP 334244、 EP 423943、 EP 489577、 EP 489579、 EP 497192、 EP 574758;PCT国际专利申请公开WO 90/05716、 WO 90/05719、 WO 91/02716、WO 92/13831、 WO 92/22523、 WO 93/09090、 WO 93/0卯97、 WO 93/20047、WO 93/24449、 WO 93/24475、 WO 94/02446、 WO 94/02447、 WO 94/21612、WO 94/25434、 WO 94/25435、 WO 95/33731、 WO 96/25156、 WO 96/26918、WO 97/30707、 WO 97/49674、 WO 98/55449、 WO 99/02510)。对PDF抑制剂的研究工作比起MMP抑制剂来要少得多。国际专利申请WO 99/3970本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）的化合物或其盐或其前药：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，Ｘ是－ＣＨ↓［２］－、－Ｓ－、－ＣＨ（ＯＨ）－、－ＣＨ（ＯＲ）－、－ＣＨ（ＳＨ）－、－ＣＨ（ＳＲ）－、－ＣＦ↓［２］－、－Ｃ＝Ｎ（ＯＲ）－或－ＣＨ（Ｆ），其中Ｒ为烃基 ；　Ｒ↓［１］为芳基或杂芳基；　Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自独立地是氢或烃基，或（Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］）和（Ｒ↓［４］或Ｒ↓［５］）共同形成Ｃ↓［４－７］环烃基；且　ｎ为０至３，前提是当ｎ是０时，Ｘ 是－ＣＨ↓［２］－。

【技术特征摘要】
US 2001-6-15 60/298,419;US 2002-2-27 60/360,3131.一种式(I)的化合物或其盐或其前药其中，X是-CH2-、-S-、-CH(OH)-、-CH(OR)-、-CH(SH)-、-CH(SR)-、-CF2-、-C＝N(OR)-或-CH(F)，其中R为烃基；R1为芳基或杂芳基；R2、R3、R4和R5各自独立地是氢或烃基，或(R2或R3)和(R4或R5)共同形成C4-7环烃基；且n为0至3，前提是当n是0时，X是-CH2-。2. 权利要求l的化合物或其盐或其前药，其中X是-CH2-;Ri是杂芳基；R2、 R3和R4是氢；Rs是正丁基；且n是l。3. 权利要求1或2的化合物或其盐或其前药，其中杂芳基是式(II)的残基 ，(II)其中，R^、 R7、 Rs和R9各自独立地是氢、烃基、取代烃基、羟基、烃氧基、酰基、酰氧基、SCN、卣素、氰基、硝基、硫代烃lL&、苯基、杂烃基芳基、烃基磺酰基或甲it基。4.权利要求1或2的化合物，其中杂芳基是式(III)的残基或<formula>formula see original document page 3</formula>(III)或<formula>formula see original document page 3</formula>其中，R6、 R7、 Rg和R9各自独立地是氢、烃基、取代烃基、苯基、离素、羟基或烃g。5.权利要求1 - 3中任一项的化合物或其盐或其前药，其中R,是式(II.l)的杂芳基<formula>formula see or...

【专利技术属性】
技术研发人员：DV帕特尔，袁征宇，RK贾殷，S加西亚阿尔瓦雷斯，J雅各布，
申请(专利权)人：维克朗药物公司，
类型：发明
国别省市：US[]