一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种含溴甲基、羟甲基或甲酰基的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。其先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，最后与NBS反应得到式I化合物。进而再制备式I-1化合物和式I-2化合物。该方法与已有方法相比，反应条件较温和，所使用的试剂比较便宜，产率较高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药化工领域，具体涉及。
技术介绍
瑞舒伐他汀f丐(rosuvastatin calcium), CAS No : 147098-20-2,化学名 双_-嘧啶-5-基] (3R, 5S) -3, 5-二羟基-6-庚烯酸]钙盐(2:1)，分子式(C22H27FN3O6S) 2Ca，分子量1001. 15， 是由日本Shionogi公司研发的全合成单一对映异构体的新一代他汀类血脂调节药，属于氨基嘧啶衍生物，能强力抑制HMG-CoA还原酶，并具有肝细胞作用选择性。降低低密度脂蛋白胆固醇(LDC-C)、升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)的作用在已上市的他汀类药物中最优。结构式如下权利要求1. 一种式I化合物的制备方法，其特征在于先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III 化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，最后与NBS反应得到式 I化合物，其过程为2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯在惰性气体保护及氢化钠的作用下于60 90°C进行反应制备化合物V ;其中对氟基苯乙酮、异丁酸乙酯和氢化钠的摩尔比为I :1 I. 5 :1. 5 4 ;该反应溶剂选自1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、正丙醚、异丙醚、乙基正丁基醚、正丁醚或正戊醚。3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于化合物V在惰性气体保护及碳酸钾的存在下与碘甲烷进行反应得到式IV化合物；其中化合物V、碳酸钾与碘甲烷的摩尔比为I :1 I. 5 :1 2 ;该反应的溶剂选自丙酮、四氢呋喃、N, N- 二甲基甲酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷或 I, 2-二氯乙烷。4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于化合物IV与甲基胍盐酸盐和碳酸铯在 60 80°C下反应得到式III化合物；其中化合物IV、甲基胍盐酸盐与碳酸铯的摩尔比为I : I I. 5 :1. 5 3 ;该反应的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃或1，4- 二氧六环。5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯在惰性气体保护下于-10 10°C反应制备式II化合物；其中式III化合物、三乙胺和甲磺酰氯的摩尔比为I :3 5 :2 3 ;该反应的溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯或二甲苯。6.根据权利要求I所述的方法，其特征在于式II化合物与NBS在光反应器中于20 40°C下光照搅拌反应得到式I化合物；其中式II化合物与NBS的摩尔比为I :2 2. 5 ;该反应的溶剂选自四氯化碳或乙腈。7.一种式I-I化合物的制备方法，其特征在于先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式 III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，随后与NBS反应得到式I化合物，最后与水反应获得式I-I化合物；其过程为8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于式I化合物先溶于有机溶剂中，再加入水进行反应制备式I-I化合物；所述有机溶剂选自四氢呋喃、甲醇、乙醇或丙酮。9.一种式1-2化合物的制备方法，其特征在于先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式 III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，随后与NBS反应得到式I化合物，最后分别与碘化钠和乙酸酐反应合成式1-2化合物，其过程为10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于式I化合物先在惰性气体保护及碳酸氢钠存在下与碘化钠于10 30°C反应，再升温至60 80°C与乙酸酐反应，得到式1-2化合物；其中式I化合物、碳酸氢钠、碘化钠与乙酸酐的摩尔比为I :2 2. 5 :0. I O. 2 :3 4 ; I化合物与碘化钠反应的溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮或四氢呋喃。全文摘要本专利技术公开了。其先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，最后与NBS反应得到式I化合物。进而再制备式I-1化合物和式I-2化合物。该方法与已有方法相比，反应条件较温和，所使用的试剂比较便宜，产率较高。文档编号C07D239/42GK102936225SQ20121046001公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月15日 优先权日2012年11月15日专利技术者尹晓龙, 刘媛媛, 徐春涛, 吉民, 万新强, 庞小召 申请人:江苏阿尔法药业有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I化合物的制备方法，其特征在于先以对氟基苯乙酮与异丁酸乙酯反应制备化合物V，再与碘甲烷反应合成式IV化合物，然后与甲基胍盐酸盐和碳酸铯反应得到式III化合物，式III化合物与三乙胺和甲磺酰氯反应制备式II化合物，最后与NBS反应得到式I化合物，其过程为：FDA00002409706100011.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：尹晓龙，刘媛媛，徐春涛，吉民，万新强，庞小召，
申请(专利权)人：江苏阿尔法药业有限公司，
类型：发明
国别省市：