制备不含杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法技术

本发明专利技术公开了一种纯无定型形式的罗苏伐他汀钙，如通过HPLC面积百分比测定，其具有大于99.5％的纯度、优选大于99.8％的纯度、更优选大于99.9％的纯度，并且不含有任何痕量的碱金属杂质。公开了一种制备所述纯无定型形式的罗苏伐他汀钙的方法，其包括用有机含氮碱如胍、脒、胺和季铵氢氧化物在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯、优选罗苏伐他汀叔丁酯，之后将得到的罗苏伐他汀盐用钙源转变成所需的罗苏伐他汀钙，然后将该钙盐分离出来。还公开了一种替代方法，其包括将各种新的罗苏伐他汀铵盐、优选罗苏伐他汀叔辛基铵盐用钙源转变为所需的商用罗苏伐他汀钙。罗苏伐他汀钙是HMG?CoA还原酶，可用于治疗高脂血、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种经由罗苏伐他汀铵盐作为中间体化合物来制备基本上不含碱金属杂质的无定型罗苏伐他汀钙的方法。
技术介绍
罗苏伐他汀是在治疗中以钙盐施用的(+)-7--(3R, 5S) - ニ羟基-(E)-庚烯酸作为商业药品的通用名，并且由下文式I所示，所述化合物是3-羟基-3-甲基戊ニ酰-辅酶A还原酶(HMG CoA还原酶)的抑制剂，可用于治疗高脂血、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。罗苏伐他汀以及罗苏伐他汀钙的合成首次在EP-B-521471专利中进行了描述；在整个合成的最后两步中通过如下获得在极性溶剂如こ醇中，在有碱如氢氧化钠存在下，水解罗苏伐他汀甲酯(甲基罗苏伐他汀)，随后分离罗苏伐他汀钠盐，并将所述罗苏伐他汀钠盐在含水条件下用水溶性钙盐转变为罗苏伐他汀钙盐。在EP-B-521471专利中描述的制备中间体的方法在此引入作为參考。WO 2005/023778描述了ー种通过将罗苏伐他汀C1-C4烷基酯、优选罗苏伐他汀叔丁酯用碱、优选氢氧化钠，在有C1-C4醇、优选こ醇存在下，转变为罗苏伐他汀盐如其钠盐的溶液，并通过将钙源添加至所述溶液中而将所述盐转变成罗苏伐他汀钙来制备罗苏伐他汀钙的方法。ー种新的结晶形式的罗苏伐他汀钙可以通过从混合物中对无定型罗苏伐他汀钙进行结晶制备，所述混合物为(I)体积比为1:1的水与こ臆；(ii)体积比为1:1的水与丙酮；或体积比为1:1:1的水、甲醇与甲基叔丁基醚，所述制备在WO 2000/042024中进行了描述。WO 01/60804公开了某些新的罗苏伐他汀胺盐，其可以通过将合适的胺或碱添加到罗苏伐他汀酸在こ腈或こ酸こ酯中的溶液中来制备。某些新的罗苏伐他汀胺盐、优选其结晶的甲基铵盐可以在制备无定型罗苏伐他汀钙盐中使用，该方法包括结晶的罗苏伐他汀甲基铵盐与氢氧化钠、之后在含水条件下与水溶性钙盐如氯化钠的顺序反应。在WO2005/051921中公开了ー种途径，其中罗苏伐他汀钙盐通过转变为异丙基铵盐或环己基铵盐并且转变回钙盐来进行纯化。权利要求1.一种制备纯的无定型罗苏伐他汀钙的方法，其包括 a)在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下用有机含氮碱水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯，其中所述有机含氮碱为叔丁基胺， b)用钙源将由此得到的罗苏伐他汀叔丁基铵盐转变为罗苏伐他汀钙， c)分离纯的无定型罗苏伐他汀钙。2.一种制备无定型罗苏伐他汀钙的方法，其包括 a)在质子惰性溶剂与水的混合物中用碱金属氢氧化物水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯， b)用水不混溶的有机溶剂洗涤所述反应混合物， c)用酸将罗苏伐他汀碱盐的水溶液酸化， d)将所得水溶液中的罗苏伐他汀酸萃取至水不混溶的有机溶剂中， e)将胺添加至所得含有罗苏伐他汀酸的萃取物中，其中所述胺为叔丁基胺，以将所述罗苏伐他汀酸转变为罗苏伐他汀叔丁基铵盐， f)用钙源将罗苏伐他汀叔丁基铵盐转变以得到罗苏伐他汀钙， g)将无定型罗苏伐他汀钙分离。3.根据权利要求I或2的方法，其中在步骤a)中将罗苏伐他汀叔丁基酯水解。4.根据权利要求I或2的方法，其中所述质子惰性溶剂是四氢呋喃。5.根据权利要求I或2的方法，其中所述钙源选自氯化钙、硝酸钙、氢氧化钙和C1-Cm链烷酸钙盐。6.根据权利要求2的方法，其中在步骤a)中用氢氧化钠作为碱金属氢氧化物水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯。7.根据权利要求2的方法，其中在步骤c)中的酸选自磷酸和盐酸。8.根据权利要求2的方法，其中在步骤d)中的水不混溶的有机溶剂选自乙酸C2-C5烷基酯、醚、卤代烃和环烃。9.根据权利要求I或2的方法，其中将罗苏伐他汀叔丁基铵盐在水不混溶的溶剂中的溶液用钙源转变为罗苏伐他汀钙而不预先分离罗苏伐他汀的中间体铵盐，或其中将罗苏伐他汀叔丁基铵盐分离并随后用钙源将其转变为罗苏伐他汀钙。10.根据权利要求2的制备纯的无定型罗苏伐他汀钙的方法，其中通过用步骤b)中的水不混溶的有机溶剂洗涤反应混合物并进一步在步骤f)中通过用配有高速旋转单元的制备分散体的装置将所得无定型罗苏伐他汀钙在其水悬浮液中剧烈搅拌反复处理而降低罗苏伐他汀钙中残余钠阳离子杂质的含量，优选在转变为罗苏伐他汀钙之前将分离出的罗苏伐他汀叔丁基铵盐经重结晶纯化。11.任选未分离形式的有机含氮碱的罗苏伐他汀盐在制备不含碱金属盐杂质的纯的无定型罗苏伐他汀钙中作为中间体的用途，其中无定型形式的罗苏伐他汀钙的纯度如通过HPLC面积百分比测定为大于99. 5%，优选大于99. 8%，更优选大于99. 9%。12.根据权利要求11的用途，其中所述纯的罗苏伐他汀钙也不含有罗苏伐他汀的任何O-烷基衍生物。13.结晶的罗苏伐他汀叔丁基铵盐。14.罗苏伐他汀叔丁基铵盐在制备无定型罗苏伐他汀钙中的用途。15.一种制造包含无定型罗苏伐他汀钙的药剂的方法，其包括根据权利要求1-10中任一项的制备纯的无定型罗苏伐他汀钙的步骤。全文摘要本专利技术公开了一种纯无定型形式的罗苏伐他汀钙，如通过HPLC面积百分比测定，其具有大于99.5％的纯度、优选大于99.8％的纯度、更优选大于99.9％的纯度，并且不含有任何痕量的碱金属杂质。公开了一种制备所述纯无定型形式的罗苏伐他汀钙的方法，其包括用有机含氮碱如胍、脒、胺和季铵氢氧化物在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下水解罗苏伐他汀C1-C5烷基酯、优选罗苏伐他汀叔丁酯，之后将得到的罗苏伐他汀盐用钙源转变成所需的罗苏伐他汀钙，然后将该钙盐分离出来。还公开了一种替代方法，其包括将各种新的罗苏伐他汀铵盐、优选罗苏伐他汀叔辛基铵盐用钙源转变为所需的商用罗苏伐他汀钙。罗苏伐他汀钙是HMG CoA还原酶，可用于治疗高脂血、高胆固醇血症和动脉粥样硬化。文档编号A61P3/06GK102807530SQ20121032827公开日2012年12月5日 申请日期2006年6月22日 优先权日2005年6月24日专利技术者Z·卡萨尔, M·兹利采 申请人:力奇制药公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备纯的无定型罗苏伐他汀钙的方法，其包括：a)在有任选含有质子惰性溶剂的水存在下用有机含氮碱水解罗苏伐他汀C1？C5烷基酯或罗苏伐他汀内酯，其中所述有机含氮碱为叔丁基胺，b)用钙源将由此得到的罗苏伐他汀叔丁基铵盐转变为罗苏伐他汀钙，c)分离纯的无定型罗苏伐他汀钙。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：Z·卡萨尔，M·兹利采，
申请(专利权)人：力奇制药公司，
类型：发明
国别省市：