罗苏伐他汀钙盐的制备方法技术

本发明专利技术描述一种制备（Ｅ）－７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－［甲基（甲磺酰基）氨基］嘧啶－５－基］（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－二羟基庚－６－烯酸钙盐的改进方法，所述方法用于制备其中用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种化学方法的改进，特别是一种制备(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐(如下图所示)的化学方法，该方法用于制备其中用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物。 欧洲专利0521471公开了化合物(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(以下称为“药物”)及其钠盐和钙盐。该专利也描述了合成这种药物钙盐的方法，该方法的最后一步是将这种药物的钠盐转换为钙盐。然后，收集所生成的钙盐并干燥，并且可按需要进一步处理。这种将钠盐转换为钙盐，然后收集所生成的钙盐并干燥的方法也在我们的国际专利申请WO 00/49014中描述过。上述两篇专利文件中描述的方法包括以下步骤于20℃向所述钠盐的水溶液中滴加入氯化钙水溶液，搅拌所得混合物例如45分钟，然后过滤分离产物沉淀；洗涤过滤出的产物并于40℃减压干燥；需要充分洗涤以保证除去作为反应副产物的氯化钠；然后需要过滤和干燥，以使最终产品适合作为药物使用。根据这些专利申请所描述的方法，在20℃沉淀可使生成的产物具有一种难于并减慢(即效率低)过滤的物理形式，并且过滤后保留大量的水。为了获得适合作为药物使用的最终产物，必须进一步干燥。虽然小试(实验室)、中试规模可操作，但在生产规模，操作要求如此处理的产品是很成问题的，并且在产量和潜在的产品质量方面不是令人满意的。我们发现了一种令人惊奇的制备所述钙盐的改进方法，所述方法导致在分离过程中改善产物的过滤效率。一般来说，提高过滤效率的标志是指在过滤过程中从产物中除去更多的溶剂如水，而使过滤更快。可理解通常为了达到相同的目标，分离后含少量溶剂(如水)的产物要比含溶剂量高的产物所需的干燥时间短。也可理解在产物最初的分离过程中，有效过滤对作为后续洗涤过程的一部分进行的过滤具有优势。所以，可理解本专利技术方法具有显著的制备优势，例如增加产量。相应地，本专利技术提供一种制备(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，所述方法包括将氯化钙溶液与(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合，选定其中的工艺参数以使生成的产物显示具有提高过滤效率的特性。合适的水溶性盐可为金属盐，例如以下碱金属的盐，如钠、锂或钾；或铵盐或有机胺盐，如甲胺或TRIS(三(羟甲基)甲胺)盐。优选的盐有钠盐、钾盐和铵盐。进一步优选的盐有铵盐、甲胺盐和TRIS盐。更进一步优选TRIS盐。最优选钠盐。为了避免疑惑，所述水溶性盐溶液可通过将固体形式的所述盐溶于水来制备。或者，所述水溶性盐溶液可由(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸或它的合适衍生物例如其它盐形式生成。例如，当所述水溶性盐为钠盐时，它可用例如碳酸钠或氢氧化钠、优选氢氧化钠的钠碱处理其它盐(固体形式或混悬液或水溶液)如胺盐(例如铵或甲胺盐)产生。钠碱水溶液更方便。类似地，其他碱如其他碱金属碱可用于制备其他水溶性盐溶液。一般而言，氯化钙溶液应为水溶液或者大致为水溶液。通常所述水溶性盐溶液应为水溶液或者大致为水溶液。此处的大致为水溶液，我们指一种也可含少量有机化合物或无机化合物的水溶液，例如前面制备步骤后未完全除去的溶剂带来的有机化合物或无机化合物。可以理解的是，因有少量有机或无机杂质的存在而要求调整本文描述的工艺条件(例如温度)，以便获得能有效地过滤的产物，但是任何一种工艺条件的调整都不要求本领域技术人员进行不适当的试验。一般而言，本专利技术的特征工艺参数包括两种溶液相加时的温度和任选两种溶液混合的时间。通常，两种溶液的混合是由向药物水溶性盐溶液中加入氯化钙溶液来完成的。一般而言，加氯化钙溶液的过程需要一定的时间，下文中称为“加入时间”。当氯化钙溶液加完后，该混合物一般搅拌一段时间，下文中称为“保持时间”。上文中提及的将氯化钙溶液与所述水溶性盐溶液混合一段时间，可理解为指混合这些溶液所需的加入时间和保持时间。本专利技术的一方面，选择加入温度以生成可以提高过滤效率的产物。在一个实施方案中，加入是在30℃至约45℃之间的温度(以下称为“加入温度”)下进行的，优选在32℃至43℃之间，更优选在35℃至42℃之间，且最优选在约40℃。在另一个实施方案中，加入温度在30℃和43℃之间，通常在30℃和40℃之间。因此，一方面本专利技术提供一种制备(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度来生成显示提高过滤效率的产物的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。在加到所述水溶性盐溶液中之前，可加热氯化钙溶液，然而可理解的是，加热应不造成加入温度升高到超过45℃，并优选不超过40℃。可以理解的是，加入温度是指所述水溶性盐溶液的温度。本专利技术的一方面，选择加入温度、加入时间和保持时间以生成可以提高过滤效率的产物。在本专利技术的一个实施方案中，加入时间为5-60分钟，特别为15-30分钟。在一个实施方案中，保持时间为至少10分钟。在另一个实施方案中，保持时间为至少15分钟。在再一个实施方案中，保持时间为至少30分钟。通常在保持时间内、大约在加入温度下搅拌混合物。。因此，一方面本专利技术提供一种制备(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度、加入时间和保持时间(均如上文定义)以生成显示提高过滤效率的产物的条件下，将氯化钙溶液与(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的水溶性盐溶液混合。特别是在32℃至43℃之间、在15-30分钟内加入氯化钙，混合物在32℃至43℃之间保持至少15分钟，然后经过滤分离出产物并干燥。特别是在32℃至43℃之间、在15-30分钟内加入氯化钙，混合物在32℃至43℃之间保持至少30分钟，然后经过滤分离出产物并干燥。本专利技术再一方面，选择加入温度和保持时间以生成显示提高过滤效率的产物。特别是加入温度为32℃-43℃，且保持时间为至少30分钟。另一方面，加入温度为32℃-43℃，且保持时间为至少15分钟。本专利技术再一方面，选择加入温度以生成显示提高过滤效率的产物。特别是加入温度为32℃-43℃。在再一方面，温度为约40℃。本专利技术的再一方面，选择加入时间以生成显示提高过滤效率的产物。特别是加入时间为15-30分钟。本专利技术的再一方面，选择保持时间以生成显示提高过滤效率的产物。特别是保持时间为至少15分钟。如前所述，本专利技术方法导致一种更有效的过滤方法，以致过滤器上分离出的固体产物比在20℃经过沉淀获得的等量产物含有较少量的水(因而“膏浓度(paste strength)”较高)。典型地，用本专利技术方法获得的膏浓度将大于45％w/w。做为膏浓度增强的结果，从过滤器中取出后的最后干燥时间可能缩短，因此产量可提高。因此一方面，本专利技术提供一种制备(E)-7-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，所述方法包括在选择加入温度、加入时间和保持时间以生成膏浓度大于45％w/w如约50％w/w、约55％w/w、约60％w本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备（Ｅ）－７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－［甲基（甲磺酰基）氨基］嘧啶－５－基］（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－二羟基庚－６－烯酸钙盐的方法，所述方法包括将氯化钙溶液与（Ｅ）－７－［４－（４－氟苯基）－６－异丙基－２－［甲基（甲磺酰基）氨基］嘧啶－５－基］（３Ｒ，５Ｓ）－３，５－二羟基庚－６－烯酸的水溶性盐溶液混合，其中选择工艺参数以生成显示提高过滤效率的产物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J霍尔博里，NP泰勒，
申请(专利权)人：阿斯利康英国有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]