【技术实现步骤摘要】
本专利技术具体地涉及一种脲类化合物、其制备方法、其中间体及其应用。
技术介绍
细胞内部和细胞之间的信号转导(signal transduction)调控着细胞功能的方方面面。细胞信号转导的异常是很多疾病复杂病因的分子基础。绝大多数信号转导通路由蛋白激酶(protein kinase)介导。人蛋白激酶催化丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基的磷酸化,在细胞的生长、代谢、分化和凋亡中发挥着重要作用。蛋白激酶失调可导致包括肿瘤、糖尿病、自身免疫性疾病、神经退行性疾病和炎症在内的一系列疾病。因此,蛋白激酶抑制剂成为治疗上述诸多人类重大疾病的一条重要途径。人类蛋白激酶组成员超过500 种(Manning G 等 Science,2002,298 (5600)1912-1934),包括酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶。一些重要的作为药物靶标的蛋白激酶举例如下 HER 激酶(如 EGFR 和 HER-2)、VEGFR 激酶(如 VEGFR-I、VEGFR_2 和 VEGFR-3)、PDGFR 激酶(如 PDGFRa ,PDGFR^、c_KIT、CSF_lR 和 FLT-3)、SRC 激酶(如 SRC、LCK、FYN 和HCK)、ALK、BCR-ABL, c_MET、TIE-2, FGFR-I、RAF 激酶(如 BRAF 和 CRAF)、Aurora 激酶(如Aurora A和 Aurora B)、p38 a,以及上述激酶的突变株(如BCR-ABL T315I 和BRAF V599E)。血管新生(angiogenesis)是指从已有血管新生全新血管。正常的血管新生是一个受到严密调 ...
【技术保护点】
一种如式I所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体;其中,R2为氢,R1为取代或未取代的C1~C8烷基、取代或未取代的C3~C9环烷基、取代或未取代的C6~C14芳基、取代或未取代的C1~C13杂芳基;取代的烷基中的取代基为4~9元饱和杂环基,所述饱和杂环基的杂原子数为1~4个,杂原子为氮、氧或硫,如吡咯烷?1?基;取代的环烷基中的取代基为卤素、C1~C3烷基或C1~C3烷氧基;取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为卤素、氰基、C1~C3的卤代烷基、C1~C3烷基、C1~C3烷氧基、C2~C3烯基、C2~C3炔基、以及(连接C1~C3烷基的胺甲酰基)取代的吡啶氧基中的一种或多种,每种取代基的数目为0、1或多个,取代基的位置可为芳基或杂芳基上可取代的任意位置,当芳基为苯环时,取代基的位置为脲侧链的邻位、间位或对位;杂芳基中的杂原子为氮、氧或硫,杂原子数为1~5;或者R1、R2以及与R1、R2相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4~9元饱和杂环,所述饱和杂环可额外含有1~3个杂原子,所述杂原子为氮、氧或硫,若额外包含氮原子,则该氮原子上无取代或由C1~C6烷基取代 ...
【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体;2.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C1 C8烷基时,所述的C1 C8烷基为C1-C6烷基。3.如权利要求2所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C1 C8烷基时,所述的C1 C6烷基为正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正己基。4.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C3 C9环烷基时,所述的C3 C9环烧基为C3 C8环烧基。5.如权利要求4所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C3 C9环烷基时,所述的C3 C8环烷基为环己基。6.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C6 C14芳基时,所述的C6 C14芳基为C6 Cltl芳基。7.如权利要求6所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C6 C14芳基时,所述的C6 Cltl芳基为苯基或萘基。8.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C1 C13杂芳基时,所述的C1 C13杂芳基为C3 C9杂芳基。9.如权利要求8所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C1 C13杂芳基时,所述的C3 C9杂芳基为C3 C5杂芳基。10.如权利要求9所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C1 C13杂芳基时,所述的C3 C5杂芳基为噻唑基或者吡啶基。11.如权利要求10所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C1 C13杂芳基时,所述的噻唑基为噻唑-2-基,所述的吡啶基为吡啶-4-基或吡啶-2-基。12.如权利要求I 3任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代的C1 C8烷基时,烷基中的取代基为4 6元饱和杂环基。13.如权利要求12所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢*,R1为取代的C1 C8烧基,烧基中的取代基为4 6兀饱和杂环基时,所述的饱和杂环基为吡咯烷-I-基。14.如权利要求1、6 11任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C6 C14芳基,或者取代或未取代的C1 C13杂芳基时,取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为卤素时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘。15.如权利要求1、6 11任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1取代或未取代的C6 C14芳基,或者取代或未取代的C1 C13杂芳基,取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为C1 C3的卤代烷基时,所述的卤代烷基为三氟甲基。16.如权利要求1、6 11任一项所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R2为氢,R1为取代或未取代的C6 C14芳基,或者取代或未取代的C1 C13杂芳基,取代的芳基或取代的杂芳基中的取代基为(连接C1 C3烷基的胺甲酰基)取代的吡啶氧基时,所述的(连接C1-C3烷基的胺甲酰基)取代的吡啶氧基为2-(N-甲基胺甲酰基)吡啶-4-氧基。17.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当RpR2以及与RpR2相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时,所述的4 9元饱和杂环为5 7元。18.如权利要求17所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当Rp R2以及与%、R2相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时,所述的5 7元饱和杂环为吗啉环。19.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当Q为卤素时,所述的卤素为氟、氯、溴或碘。20.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时,所述的4 9元饱和杂环为5 7元。21.如权利要求20所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时,所述的5 7元饱和杂环为吗啉环或哌嗪环。22.如权利要求1、20或21所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当R5、R6以及与R5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环,所述的取代的4 9元饱和杂环中的取代基为羟基取代的C1 C6烷基时,所述的羟基取代的C1 C6烷基为羟基取代的C1 C3烷基。23.如权利要求1、20或21所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于当r5、R6以及与r5、R6相连的氮原子一起成环为取代或未取代的4 9元饱和杂环时,所述的取代或未取代的4 9元饱和杂环为4-(2-羟乙基)哌嗪-I-基、吗啉基或4-甲基哌嗪-I-基。24.如权利要求I所述的脲类化合物或其药学上可接受的盐、多晶型物、溶剂合物或立体异构体,其特征在于所述的化合物I为如下任一结构25.如权利要求I所述的脲类化合物的制备方法,其为下述方法中的任意一种 方法一,当Q中包含羟基时,将化合物IX进行脱去羟基的保护基的反应,即可;化合物IX中,Q’为Q基团中的羟基被本领域常规的羟基保护基保护后的基团;26.如下所示的任一用于制备权利要求I所述的化合物I的中间体化合物 N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1,4- 二胺(A1-NH2-0)、 4-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(Al-CAR-O)、 2-甲基-6-吗啉基-N-(4-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A1-N02-2)、 N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1,4- 二胺(A1-NH2-2)、 4-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A1-CAR-2)、 2-甲基-6-氯-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-N02-0)、 N1-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基)苯-1,3- 二胺(A2-NH2-0)、3-(2-甲基-6-氯嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-0)、 2-甲基-6-吗啉基-N-(3-硝基苯基)嘧啶-4-胺(A2-N02-2)、 N1-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基)苯-1,3- 二胺(A2-NH2-2)、 3-(2-甲基-6-吗啉基嘧啶-4-基胺基)苯胺基甲酸(4-硝基苯)酯盐酸盐(A2-CAR-2)、 2-甲基-6...
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