新型脲取代联苯类化合物及其组合物及用途制造技术

本发明专利技术涉及联苯类衍生物、其制备方法及其药物组合物和在医药上的应用。具体而言，本发明专利技术涉及一种新的脲取代联苯类衍生物、其药用的组合物及其制备方法，进一步涉及所述联苯衍生物及或含所述衍生物的药物组合物作为治疗剂，特别是作为GPR40激动剂和在制备治疗糖尿病和代谢性病症等疾病的药物中的用途。本发明专利技术涉及的化合物含有脲基团，该基团在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。

【技术实现步骤摘要】
一种脲取代联苯类化合物及其组合物及用途
本专利技术涉及具有调节GPR40活性的化合物及其药学可接受的组合物及用于制备GPR40相关疾病药物的用途。特别的，本专利技术涉及一种脲取代联苯类化合物、含有这些化合物的药物组合物及这些化合物在用于制备某些相关于GPR40活性的疾病药物中的用途。本专利技术涉及的化合物含有脲基团，该基团在本类化合物结构改造上具有独特性和新颖性。专利技术背景GPR40是G-蛋白偶联受体(“GPRs”)的基因超家族的成员。GPRs是特征为具有7个推定的跨膜区的膜蛋白，通过激活对多种生理机能至关重要的细胞内信号传递途径而响应于各种分子。GPR40首先从人类基因组DNA片段中被鉴定为孤独受体(即，没有已知配体的受体)。Sawzdargo等人(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239：543-547。GPR40在胰岛β细胞和胰岛素分泌细胞系中是高表达的。GPR40激活与细胞内信号传递蛋白的Gq家族的调节和伴随的升高的钙水平的诱导相关联。脂肪酸作为GPR40的配体，并且脂肪酸通过GPR40调节胰岛素分泌已经是公知的。Itoh等人(2003)Nature422:173-176；Briscor等人(2003)J.Biol.Chem.278:11303-11311；Kotarsky等人(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301：406-410。虽然许多调节GPR40活性的化合物已被公开，但II型糖尿病、肥胖、高血压、心血管疾病和血脂异常的高发病率，提示了对有效治疗或预防这些疾病的新疗法的需求迫切。本专利技术设计新颖的经取代的联苯类化合物，其具有调节GPR40的能力，因此所述化合物潜在地用于治疗或者预防糖尿病及相关病症。专利技术摘要本专利技术提供了可用于治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压的化合物、药物组合物及方法。本专利技术化合物或药物组合物对GPR40受体具有很好的调节作用。一方面，本专利技术涉及一种如式(I)所示的化合物或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，环A为C2-10杂环基、C5-12稠合杂双环基、C5-12螺杂双环基或C5-12桥杂双环基；各R1独立地为氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；或相邻的两个R1与其相连的原子一起组成C6-10芳环或C1-9杂芳环，其中所述C6-10芳环和C1-9杂芳环各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基或C1-4卤代烷基磺酰基取代基取代；R2为氢或C1-6烷基；和n为1、2、3或4。在一些实施例中，本专利技术涉及一种如式(II)所示的化合物或式(II)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，k和m各自独立地为0、1、2、3或4。在一些实施例中，A环为在另一些实施例中，各R1独立地为氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氟、氯、溴、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基磺酰基C1-4烷基；或相邻的两个R1与其相连的原子一起组成C6-10芳环或C1-9杂芳环，其中所述C6-10芳环和C1-9杂芳环各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基或C1-4卤代烷基磺酰基取代基取代；和R2为氢或C1-4烷基。在另一些实施例中，各R1独立地为氢、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；和R2为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。在另一些实施例中，本专利技术包含以下其中之一的结构：或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述任何一种化合物，进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或其组合。在另一些实施例方案中，所述药物组合物更进一步地包含抗糖尿病药物、抗高血糖药物、抗肥胖症药物、抗高血压药物、抗血小板药物、抗动脉粥样硬化药物、降脂药物、消炎药物或其组合。在另一些实施例方案中，所述的药物组合物，其更进一步地包含至少一种GPR40受体激动剂。另一方面，本专利技术提供一种所述化合物和所述的药物组合物在制备用于预防、治疗、减轻或延缓糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三酯血症、X综合症、酮症酸中毒、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症、血脂异常、代谢综合症、心血管疾病、肾脏疾病、血栓性病症，肾病、性功能障碍、皮肤病、消化不良、低血糖症、癌症、水肿、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或者高血压或用于增加高密度脂蛋白水平药物中的用途。本专利技术另一方面涉及式(I)或式(II)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。前面所述内容只概述了本专利技术的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。本专利技术详细说明定义和一般术语现在详细描述本专利技术的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本专利技术意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本专利技术。除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考“OrganicChemistry”,ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,和“March'sAdvancedOrganicChemistry”byMichaelB.SmithandJerryMarch,JohnWiley&S本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，其中，环A为C2‑10杂环基、C5‑12稠合杂双环基、C5‑12螺杂双环基或C5‑12桥杂双环基；各R1独立地为氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、卤素、C1‑6烷基磺酰基或C1‑6烷基磺酰基C1‑6烷基；或相邻的两个R1与其相连的原子一起组成C6‑10芳环或C1‑9杂芳环，其中所述C6‑10芳环和C1‑9杂芳环各自独立地任选地被1、2、3或4个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基、C1‑4烷基磺酰基、氨基磺酰基或C1‑4卤代烷基磺酰基取代基取代；R2为氢或C1‑6烷基；和n为1、2、3或4。

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其具有如式(II)所示的结构，或式(II)所示的化合物的立体异构体、药学上可接受的盐，其中，k和m各自独立地为0、1、2、3或4；各R1独立地为氢、C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基磺酰基C1-6烷基；或相邻的两个R1与其相连的原子一起组成苯基、或式II结构中为其中所述苯基、或上的吡啶基各自独立地任选地被1个独立选自氢、氟、氯、溴、羟基、C1-4烷基磺酰基、氨基磺酰基或C1-4卤代烷基磺酰基取代基取代；和R2为氢或C1-6烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其中各R1独立地为氢、C1-4烷基磺酰基或C1-4烷基磺酰基C1-4烷基；或相邻的两个R1与其相连的原子一起组成苯基、或式II结构中为其中所述苯基、或上的吡啶基各自独立地任选地被1个独立选自氢、C1-4烷基磺酰基取代基取代；和R2为氢或C1-4烷基。3.根据权利要求1所述的化合物，其中各R1独立地为氢、甲基磺酰基、乙基磺酰基、甲基磺酰基甲基、甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；和R2为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。4.根据权利要求1所述的化合物，选自以下结构之...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨新业，马发城，潘圣强，王晓军，张英俊，郑常春，徐景宏，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44