氟化雌激素受体调节剂及其用途制造技术

本文描述了作为雌激素受体调节剂的化合物。还描述了包含本文所述的化合物的药物组合物和药物，以及单独地和与其它化合物联合地使用此类雌激素受体调节剂来治疗雌激素受体介导或依赖的疾病或状况的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氟化雌激素受体调节剂及其用途相关申请本申请要求2011年12月14日提交的、名称为“雌激素受体调节剂及其用途(ESTROGENRECEPTORMODULATORSANDUSESTHEREOF)”的美国临时专利申请号61/570,756的权益，该临时专利申请通过引用全文并入本文。
本文描述了化合物，包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物、前药，制备此类化合物的方法，包含此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物治疗、预防或诊断雌激素敏感的、雌激素受体依赖的或雌激素受体介导的疾病或状况的方法。
技术介绍
雌激素受体(“ER”)是配体激活的转录调节蛋白，它通过与内源性雌激素的相互作用介导多种生物效应的诱导。内源性雌激素包括17β-雌二醇和雌酮。已发现ER具有两种同种型：ER-α和ER-β。雌激素和雌激素受体与众多的疾病或状况有关，例如乳腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、前列腺癌、子宫内膜癌、子宫癌以及其它疾病或状况。
技术实现思路
在一个方面，本文提出了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物，该化合物削弱雌激素与雌激素受体的效应和/或降低雌激素受体的浓度，因此可作为药剂用于治疗或预防这样的疾病或状况：其中雌激素和/或雌激素受体的作用与该疾病或状况的病因学或病理学有关，或者导致该疾病或状况的至少一种症状，并且其中雌激素和/或雌激素受体的这样的作用是不期望的。在一些实施方案中，本文公开的化合物是雌激素受体降解剂化合物。在一个方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物可用于治疗ER-相关的疾病或状况，包括但不限于：与癌症(骨癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌和子宫癌)相关的ER-α功能障碍、中枢神经系统(CNS)缺陷(酒精中毒、偏头痛)、心血管系统缺陷(主动脉瘤、心肌梗死易感性、主动脉瓣硬化、心血管疾病、冠状动脉疾病、高血压)、血液系统缺陷(深静脉血栓形成)、免疫及炎症疾病(格雷夫斯病、关节炎、多发性硬化、硬化)、感染易感性(乙型肝炎、慢性肝病)、代谢缺陷(骨密度、胆汁淤积、尿道下裂、肥胖症、骨关节炎、骨质减少、骨质疏松症)、神经缺陷(阿尔茨海默病、帕金森病、偏头痛、眩晕)、精神缺陷(神经性厌食、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、痴呆、严重抑郁障碍、精神病)、子宫疾病(如平滑肌瘤、子宫平滑肌瘤、子宫内膜增生、子宫内膜异位症)和生殖缺陷(月经初潮年龄、子宫内膜异位症、不育症)。在一个方面，本文描述了式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、代谢物和前药。本文所述的化合物是雌激素受体调节剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物是雌激素受体拮抗剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物是雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物是雌激素受体拮抗剂以及雌激素受体降解剂。在一些实施方案中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物不表现或表现出最低的雌激素受体激动剂活性。在一些实施方案中，在癌症治疗方面，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)的化合物可以提供改善的治疗活性，其特征为完全的或较持久的肿瘤消退、较低的治疗抗性发生率或发展速度和/或肿瘤侵袭性的降低。在一个方面，本文描述了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R1是H、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；R2是H、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；R3是C1-C6氟烷基；或R2和R3与它们所连接的N原子一起形成是单环C2-C10杂环烷基；各个R23独立地是F或C1-C6氟烷基；t是1、2、3或4；R4是H、卤素、-CN、C1-C4烷基、C1-C4氟烷基或C3-C6环烷基；R5是H、卤素、-CN、-OH、-OR11、-NHR11、-NR11R12、-SR11、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C6杂烷基；各个R6独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；R7是H或C1-C4烷基；各个R8独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基和C1-C6烷氧基；各个R10独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-OR11、-SR11、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；各个R11独立地选自H、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)NHR12、C1-C6烷基、C1-C6杂烷基、C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；各个R12独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C1-C6氟烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C3-C10环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的C2-C10杂环烷基)、-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的芳基)和-C1-C2亚烷基-(取代或未取代的杂芳基)；m是0、1、2、3或4；n是0、1或2；p是0、1或2；条件是所述化合物不是2-(4-((S)-2-((R)-3-氟吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-(3-羟基苯基)-4-甲基-2H-苯并吡喃-6-醇。对于本文所述的任何及全部实施方案，取代基选自所列出的备选物的子集。例如，在一些实施方案中，R7是H或-CH3。在其它实施方案中，R7是H。在一些实施方案中，R1是H或C1-C6烷基；R2是H、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；R3是C1-C6氟烷基；或R2和R3与它们所连接的N原子一起形成是4元、5元、6元或7元单环C2-C6杂环烷基；各个R23独立地是F或C1-C6氟烷基；t是1或2；R4是-CH3；R7是H；p是0或1。在一些实施方案中，所述化合物具有下列结构之一：或是其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，R5是-OH；各个R10独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-S(＝O)R12、-S(＝O)2R12、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷氧基和C1-C6杂烷基；R11是H。在一些实施方案中，R1是H或-CH3；R2和R3与它们所连接的N原子一起形成是氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中：R1是H、C1‑C6烷基或C1‑C6氟烷基；R2是H、C1‑C6烷基或C1‑C6氟烷基；R3是C1‑C6氟烷基；或R2和R3与它们所连接的N原子一起形成是单环C2‑C10杂环烷基；各个R23独立地是F或C1‑C6氟烷基；t是1、2、3或4；R4是H、卤素、‑CN、C1‑C4烷基、C1‑C4氟烷基或C3‑C6环烷基；R5是H、卤素、‑CN、‑OH、‑OR11、‑NHR11、‑NR11R12、‑SR11、‑S(＝O)R12、‑S(＝O)2R12、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C1‑C6氟烷氧基、C1‑C6烷氧基或C1‑C6杂烷基；各个R6独立地选自H、卤素、‑CN、‑OH、‑OR11、‑SR11、‑S(＝O)R12、‑S(＝O)2R12、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C1‑C6氟烷氧基、C1‑C6烷氧基和C1‑C6杂烷基；R7是H或C1‑C4烷基；各个R8独立地选自H、卤素、‑CN、‑OH、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C1‑C6氟烷氧基和C1‑C6烷氧基；各个R10独立地选自H、卤素、‑CN、‑OH、‑OR11、‑SR11、‑S(＝O)R12、‑S(＝O)2R12、C1‑C6烷基、C1‑C6氟烷基、C1‑C6氟烷氧基、C1‑C6烷氧基和C1‑C6杂烷基；各个R11独立地选自H、‑C(＝O)R12、‑C(＝O)OR12、‑C(＝O)NHR12、C1‑C6烷基、C1‑C6杂烷基、C1‑C6氟烷基、取代或未取代的C3‑C10环烷基、取代或未取代的C2‑C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、‑C1‑C2亚烷基‑(取代或未取代的C3‑C10环烷基)、‑C1‑C2亚烷基‑(取代或未取代的C2‑C10杂环烷基)、‑C1‑C2亚烷基‑(取代或未取代的芳基)和‑C1‑C2亚烷基‑(取代或未取代的杂芳基)；各个R12独立地选自取代或未取代的C1‑C6烷基、取代或未取代的C1‑C6杂烷基、取代或未取代的C1‑C6氟烷基、取代或未取代的C3‑C10环烷基、取代或未取代的C2‑C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、‑C1‑C2亚烷基‑(取代或未取代的C3‑C10环烷基)、‑C1‑C2亚烷基‑(取代或未取代的C2‑C10杂环烷基)、‑C1‑C2亚烷基‑(取代或未取代的芳基)和‑C1‑C2亚烷基‑(取代或未取代的杂芳基)；m是0、1、2、3或4；n是0、1或2；p是0、1或2；条件是所述化合物不是2‑(4‑((S)‑2‑((R)‑3‑氟吡咯烷‑1‑基)丙氧基)苯基)‑3‑(3‑羟基苯基)‑4‑甲基‑2H‑苯并吡喃‑6‑醇。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2011.12.14 US 61/570,7561.式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：其中：R1是H或C1-C6烷基或C1-C6氟烷基；是R23是-CH2F；R5是-OH；各个R6独立地选自H和卤素；各个R10独立地选自H和卤素；R11是H；m是0、1、2、3或4；n是0、1或2。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1是H或-CH3。3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有下列结构之一：4.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：是5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中：是6.一种化合物，其中该化合物具有下列结构之一：或其药学上可接受的盐。7.一种化合物，其中该化合物具有下列结构之一：或其药学上可接受的盐。8.一种药物组合物，其包...

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯·D·史密斯，史蒂文·P·加维克，梅米特·卡尔曼，约翰尼·Y·长泽，安迪利耶·G·莱，赛琳·博纳富斯，
申请(专利权)人：塞拉根制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US