本发明专利技术公开了替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法。具体而言，本发明专利技术公开了一种用于制备替格瑞洛的中间体：式（VI）化合物，本发明专利技术同时公开了该中间体的制备方法以及应用该中间体制备替格瑞洛的方法。应用该中间体制备替格瑞洛，合成工艺简单，避免了已有方法中需要高温长时间反应的缺点，适合工业放大生产，降低能耗，减小对环境的污染，有效降低三废的排放。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了。具体而言，本专利技术公开了一种用于制备替格瑞洛的中间体：式（VI）化合物，本专利技术同时公开了该中间体的制备方法以及应用该中间体制备替格瑞洛的方法。应用该中间体制备替格瑞洛，合成工艺简单，避免了已有方法中需要高温长时间反应的缺点，适合工业放大生产，降低能耗，减小对环境的污染，有效降低三废的排放。【专利说明】
本专利技术涉及到一种具有选择性的抗凝血药替格瑞洛及其关键中间体的新合成方 法，属于医药制造
。
技术介绍
替格瑞洛，曾用名，替卡格雷，商品名英文名：Ticagrelor，英文化学名：（1S ,2S, 3R, 5 S)-3-(3-((1 R, 2S)-2-(3, 4-dif luorophenyl) cyclopropyl) -5- (propylth io)-3H-triazolopyrimidin-7-ylamino)-5-(2-hydroxyet hoxy) cyclopentane-1, 2-diol,药品具有如下式I结构式： 【权利要求】1. 式（VI)所示的化合物，其中R为氢或羟基保护基，所述羟基保护基优选选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙 基娃基、叔丁基_甲基娃基、叔丁基_苯基娃基、甲氧基甲基、四氧批喃基或者四氧咲喃基。2. -种如权利要求1所述的式（VI)所示化合物的制备方法，包括使式VIII化合物与 式（VII)化合物或其盐反应的步骤，优选所述式（VII)化合物的盐为L-酒石酸盐、D-酒石 酸盐、L-二苯甲酰基酒石酸盐、D-二苯甲酰基酒石酸盐、L-扁桃酸盐、D-扁桃酸盐、草酸盐、 马来酸盐或马尿酸盐，更优选L-酒石酸盐，其中，R如权利要求1中定义。3. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于还包括式（VI)在酸作用下脱去羟基保 护基得到式（VI'）化合物的步骤，其中R为轻基保护基，所述轻基保护基优选选自二甲基娃基、二乙基娃基、二异丙基娃 基、叔丁基-甲基娃基、叔丁基-苯基娃基、甲氧基甲基、四氧批喃基或者四氧咲喃基。4. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在碱存在下进行，优选所述 的碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶或2, 3, 4-位单烷基取代吡啶。5. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应温度为0-100°C。6. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选 自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙 腈、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、二甲苯、三甲苯、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚中的一种 或者几种。7. 根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，还包括式（IX)所示化合物与三氟乙 酰化试剂反应得到式（VIII)所示化合物的步骤，所述三氟乙酰化试剂选自三氟乙酸乙酯、三氟乙酸酐、三氟乙酸-琥珀酰亚胺、三氟乙 酰基苯并三唑、三氟乙酸5-氟苯酚酯、2-三氟乙酰氧基吡啶。8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述反应在碱存在下进行，优选所述 碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2, 3, 4-位单烷基取代吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠、 无水碳酸氢钠、无水磷酸钠或者无水磷酸钾。9. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述反应在溶剂中进行，所述溶剂选 自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二 氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲苯、三甲苯、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、甲基 环戊基醚中的一种或者几种。10. 式（VIII)所示的化合物，11. 一种替格瑞洛的制备方法，其特征在于包括如权利要求2-9中任意一项所述的制 备式（VI)所示化合物的步骤和通过式（VI)所示化合物制备替格瑞洛的步骤，其中式（VI) 中，R为轻基保护基，所述轻基保护基优选选自二甲基娃基、二乙基娃基、二异丙基娃基、叔 丁基-甲基娃基、叔丁基-苯基娃基、甲氧基甲基、四氧批喃基或者四氧咲喃基。12. 根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于，所述通过式（VI)所示化合物制备 替格瑞洛的步骤为多步，包括式（VI)所示化合物与碱反应制得式（V)所示化合物的步骤与 通过式（V)所示化合物进一步制备替格瑞洛的步骤，其中R如权利要求11中定义。13. 根据权利要求12所述的制备方法，其中所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、批 啶、2, 3, 4-位单烷基取代吡啶、无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水磷酸钠或无水 磷酸钾。14. 根据权利要求12所述的制备方法，其中所述式（VI)所示化合物与碱反应在溶剂 中进行，所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲苯、三甲苯、乙醚、异丙醚、 甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚中的一种或几种。15. 根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于所述通过式（V)所示化合物进一步 制备替格瑞洛包括如下步骤，1234 -种替格瑞洛的制备方法，其特征在于包括权利要求2-9中任意一项所述的制备 式（VI)所示化合物的步骤或权利要求3所述的制备式（VI'）所示化合物的步骤和通过式 (VI'）所示化合物制备替格瑞洛的步骤，其中式（VI)所示化合物中R为H。 2 根据权利要求16所述的制备方法，其特征在于，所述通过式（VI '）所示化合物制备 替格瑞洛的步骤为多步，包括式（VI'）所示化合物与强酸或者碱反应制得式（IV'）所示化 合物的步骤与通过式（IV'）所示化合物进一步制备替格瑞洛的步骤，3 根据权利要求17所述的制备方法，其中所述的强酸选自盐酸、甲磺酸、三氟甲磺 酸、三氟乙酸、硫酸；所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2, 3, 4-位单烷基取代吡 啶、N-甲基吗啉、无水碳酸钾、无水碳酸钠、无水碳酸氢钠、无水磷酸钠、无水磷酸钾、氢氧化 钠或者氢氧化锂。 4 根据权利要求17所述的制备方法，其中所述式（IV'）所示化合物与碱反应在溶剂 中进行，所述溶剂选自甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N， N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、二甲苯、三甲苯、乙醚、异丙醚、 甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚中的一种或几种。20. 根据权利要求17所述的制备方法，其中所述式（IV'）所示化合物与强酸反应在溶 齐?中进行，所述溶剂选自碳原子数小于6的脂肪醇，优选甲醇或者乙醇。21. 根据权利要求17所述的制备方法，其特征在于所述通过式（IV'）所示化合物进一 步制备替格瑞洛包括如下步骤，【文档编号】C07D487/04GK104098553SQ201310383474【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年8月28日 优先权日:2013年4月10日【专利技术者】孙绍光, 宋德福, 何彪, 赖小波 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司, 成都盛迪医药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（VI）所示的化合物，其中R为氢或羟基保护基，所述羟基保护基优选选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、甲氧基甲基、四氢吡喃基或者四氢呋喃基。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙绍光，宋德福，何彪，赖小波，
申请(专利权)人：江苏恒瑞医药股份有限公司，成都盛迪医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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