【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于原料药和中间体制备
，特别涉及替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法。
技术介绍
替格瑞洛是阿斯利康公司开发的一种口服、可逆、直接作用于二磷酸腺苷受体P2Y12抑制剂，适应症是用于治疗急性冠脉综合征(不稳定性心绞痛、非ST段抬高心肌梗死或ST段抬高心肌梗死)患者，包括接受药物治疗和经皮冠状动脉介入(PCI)治疗的患者，降低血栓性心血管事件的发生率。替格瑞洛2010年12月获欧盟批准，2011年7月获FDA批准，2012年12月获中国食品药品监督管理总局批准，商品名倍林达。替格瑞洛及其主要代谢产物能可逆性地与血小板P2Y12ADP受体相互作用，阻断信号传导和血小板活化。欧洲心脏病协会的两个主要指南(2011年ESC NSTE-ACS指南和2012年的STEMI指南)已将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷。替格瑞洛化合物专利WO9905143和WO0034283已由阿斯利康公司公开，它是一种环戊三唑嘧啶(CPTP)类化合物，化学名为：(1S，2S，3R，5S)-3-[7-{[(1R，2S)-2-(3，4-二氟苯)环丙基]氨基
【技术保护点】
替格瑞洛中间体4，6‑二氯‑2‑丙巯基‑5‑氨基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：(1)丙二酸二C1‑4烷基酯硝化得2‑硝基丙二酸二C1‑4烷基酯；(2)2‑硝基丙二酸二C1‑4烷基酯与硫脲环合生成5‑硝基‑2‑硫代巴比妥酸；(3)5‑硝基‑2‑硫代巴比妥酸与卤代正丙烷在含醇溶剂中进行硫代烷基化反应得到4，6‑二羟基‑5‑硝基‑2‑丙巯基嘧啶；(4)4，6‑二羟基‑5‑硝基‑2‑丙巯基嘧啶在溶剂中催化氢化得4，6‑二羟基‑5‑氨基‑2‑丙巯基嘧啶；(5)4，6‑二羟基‑5‑氨基‑2‑丙巯基嘧啶与氯代试剂反应得4，6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙巯基嘧啶；所述的C1‑4烷基是包含1‑4个碳原子的直链或者支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；优选的是甲基或乙基；所述的卤代正丙烷选自：溴代正丙烷和碘代正丙烷。
【技术特征摘要】
1.替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：(1)丙二酸二C1-4烷基酯硝化得2-硝基丙二酸二C1-4烷基酯；(2)2-硝基丙二酸二C1-4烷基酯与硫脲环合生成5-硝基-2-硫代巴比妥酸；(3)5-硝基-2-硫代巴比妥酸与卤代正丙烷在含醇溶剂中进行硫代烷基化反应得到4，6-二羟基-5-硝基-2-丙巯基嘧啶；(4)4，6-二羟基-5-硝基-2-丙巯基嘧啶在溶剂中催化氢化得4，6-二羟基-5-氨基-2-丙巯基嘧啶；(5)4，6-二羟基-5-氨基-2-丙巯基嘧啶与氯代试剂反应得4，6-二氯-5-氨基-2-丙巯基嘧啶；所述的C1-4烷基是包含1-4个碳原子的直链或者支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基等；优选的是甲基或乙基；所述的卤代正丙烷选自：溴代正丙烷和碘代正丙烷。2.根据1的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在于：步骤(1)丙二酸二C1-4烷基酯硝化，使用发烟硝酸，缓慢滴加，反应温度5-10℃。3.根据1或2的替格瑞洛中间体4，6-二氯-2-丙巯基-5-氨基嘧啶的制备方法，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：张亚，
申请(专利权)人：上海复星医药产业发展有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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