替格瑞洛中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替格瑞洛中间体的制备方法。该方法包括以下步骤：（1）式III化合物以硼氢化钠或者硼氢化钾，二乙基苯胺盐酸盐提供质子源，还原成式IV化合物；（2）式IV化合物在碱存在下，成式VI化合物；（3）式VI化合物不经纯化，水解成式VII化合物；（4）式VII化合物成酰氯后与氨水成伯酰胺，成式IX化合物；（5）式IX化合物通过霍夫曼重排得到式II化合物。本发明专利技术所使用的试剂既无毒无害、环保安全，价格也较为低廉，所用关键试剂可以回收再收用，适用工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
替格瑞洛中间体的制备方法
本专利技术涉及一种小分子抗凝剂替格瑞洛中间体的制备方法，属于制药

技术介绍
(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲胺，CAS号为220352-38-5，是选择性的小分子抗凝血药替格瑞洛的重要中间体，以下列结构式所示（式II化合物）：替格瑞洛（式I化合物）是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，替格瑞洛不是前药，因此不需要代谢激活，对二磷酸腺苷（ADP）引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷、普拉格雷等）不同，替格瑞洛对P2Y12ADP受体是可逆拮抗剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。式II化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酰胺R-扁桃酸盐是替格瑞洛的中间体，阿斯利康等公司公开了大量式II化合物化合物的制备工艺专利，比如US6521910、US7122695、CN102249929、WO2011132083、CN102796007、WO2012001531、US7122695，其中阿斯利康的专利US7122695以及其改进专利US20080132719和WO2008018823公开了利用S-构型的脯氨醇衍生物作为手性助剂还原β-卤代酮为（S）-构型的醇，然后通过关环成环氧乙烷衍生物，再与有机磷酯通过霍纳-沃兹沃思-埃蒙斯反应（HWE反应）构建三元环，然后水解、成伯酰胺，再通过霍夫曼重排（Hofmann重排）的方法合成环丙胺化合物（如式II），该路线反应路线短，每步收率高，光学纯度好，是合成式II化合物的较好合成方法之一。但是，此方法在控制手性的关键步骤存在着难以克服的缺陷，手性还原一步，以相对价格昂贵的三甲氧基硼烷和硼烷二甲硫醚组合作为还原剂将羰基还原为羟基，三甲氧基硼烷是高度易燃易爆的液体，闪点为-7.5℃，是极为危险的有机试剂，并且其遇水极容易水解，对实验操作的要求较高；硼烷二甲硫醚也是易燃易爆，有毒的化学试剂，尤其是二甲硫醚有恶臭，均是对环境不友好，对人员会造成危害的试剂。因为存在以上缺陷，该方法及其改进方法仍然都是对环境危害较大，不适宜于工业化的式II化合物的合成方法。因此，如何专利技术一种环保、安全、经济的式II替格瑞洛中间体的制备方法，成为了本领域亟待解决的课题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，提供一种替格瑞洛中间体的制备方法。本专利技术既无毒无害、环保安全，价格也较为低廉，所用关键试剂可以回收再收用，适用工业化生产。为解决上述技术问题，本专利技术提供的技术方案如下：一种替格瑞洛中间体的制备方法，本专利技术方法包括以下步骤；（1）N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0-50℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0-50℃保温4-20小时，加入（S）-二苯基脯氨醇在有机溶剂1中的溶液，再加入式III化合物2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙酮在有机溶剂1中的溶液，还原生成式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇；（2）将式IV化合物和式VIII化合物磷酰乙酰三乙酯，碱存在下，加入有机溶剂3中，保温反应5-30小时，经过对接关环，生成式VI化合物；（3）用水洗去无机物，加入无机碱的水溶液或者水/醇混合溶液，升温水解，得到式VII化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸；（4）式VII化合物在有机溶剂4中，加入氯化亚砜成酰氯，再加入氨水成甲酰胺，得到式Ⅸ化合物；（5）式Ⅸ化合物在碱金属氢氧化物水溶液和次氯酸钠存在下，得到式II化合物。上述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的步骤(1)中，所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述的有机溶剂1为二氯甲烷、氯仿或甲苯，所述的有机溶剂2为二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的有机溶剂1为二氯甲烷，所述的有机溶剂2为乙二醇二甲醚。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0-40℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0-40℃保温5-18小时。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中：步骤（1）中，在N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1的溶液中，有机溶剂1与N,N-二乙基苯胺盐酸盐的体积质量比升/公斤为10:1-1:1；还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，有机溶剂2与还原剂的体积质量比升/公斤为100:1-5:1；（S）-二苯基脯氨醇在有机溶剂1中的溶液中，有机溶剂1与（S）-二苯基脯氨醇的体积质量比为1:1-10:1；式III化合物2-氯-1-（3,4-二氟苯基）乙酮在有机溶剂1中的溶液中，有机溶剂1与式III化合物的体积质量比升/公斤为1:1-10:1。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（1）中，有机溶剂1与N,N-二乙基苯胺盐酸盐的体积质量比为5:1-1:1；有机溶剂2与还原剂的体积质量比为30:1-5:1；。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（1）中，加入式III化合物后的混合溶液中，所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐与还原剂的摩尔比为0.8:1-1.5:1；所述的（S）-二苯基脯氨醇的量与式III化合物的量相比的摩尔百分比为1%-50%；所述的还原剂与式III化合物的摩尔比为0.5：1-2.5:1。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐与还原剂的摩尔比为0.9:1-1.2:1；所述的（S）-二苯基脯氨醇的量与式III化合物的量相比的摩尔百分比为1%-10%；所述的还原剂与式III化合物的摩尔比为0.5:1-2.0:1。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（2）中，将式IV化合物和式VIII的磷酰乙酰三乙酯，碱存在下，加入有机溶剂3中保温反应；式IV化合物和式VIII化合物的摩尔比为1：1-1：5；碱与式IV化合物的摩尔比为1:1-5:1。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，式IV化合物和式VIII化合物的摩尔比为1：1-1：4。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（2）中，所述的有机溶剂3为乙二醇二甲醚、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二甲亚砜；所述的碱为叔丁醇钾或叔丁醇钠。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的有机溶剂3为甲苯或乙二醇二甲醚；所述的碱为叔丁醇钠。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（2）中，以0℃-100℃保温反应5-30小时。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，以50℃-80℃保温反应5-30小时。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（3）中，所述的无机碱的水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液；且所述的无机碱的水溶液的质量百分比浓度为5%-50%；当采用水/醇混合溶液时，水和醇的体积比为1:1-5:1。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述的无机碱的水溶液的质量百分比浓度为5%-40%。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（3）中，所述水解的温度为0℃-100℃。前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，所述水解的温度为30℃-70℃前述的替格瑞洛中间体的制备方法中，步骤（3）中，所述的无机碱与本文档来自技高网...

【技术保护点】
替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：本专利技术方法包括以下步骤； （1）N,N‑二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0‑50℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0‑50℃保温4‑20小时，加入（S）‑二苯基脯氨醇在有机溶剂1中的溶液，再加入式III化合物2‑氯‑1‑（3,4‑二氟苯基）乙酮在有机溶剂1中的溶液，还原生成式IV化合物(S)‑2‑氯‑1‑(3,4‑二氟苯基)乙醇； （2）将式IV化合物和式VIII化合物磷酰乙酰三乙酯，碱存在下，加入有机溶剂3中，保温反应5‑30小时，经过对接关环，生成式VI化合物； （3）用水洗去无机物，加入无机碱的水溶液或者水/醇混合溶液，升温水解，得到式VII化合物(1R,2R)‑2‑(3,4‑二氟苯基)环丙甲酸； （4）式VII化合物在有机溶剂4中，加入氯化亚砜成酰氯，再加入氨水成甲酰胺，得到式Ⅸ化合物； （5）式Ⅸ化合物在碱金属氢氧化物水溶液和次氯酸钠存在下，得到式II化合物。

【技术特征摘要】
1.替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：本发明方法包括以下步骤；(1)N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0-50℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0-50℃保温4-20小时，加入(S)-二苯基脯氨醇在有机溶剂1中的溶液，再加入式III化合物2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮在有机溶剂1中的溶液，还原生成式IV化合物(S)-2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙醇；(2)将式IV化合物和式VIII化合物磷酰乙酰三乙酯，碱存在下，加入有机溶剂3中，保温反应5-30小时，经过对接关环，生成式VI化合物；(3)用水洗去无机物，加入无机碱的水溶液或者水/醇混合溶液，升温水解，得到式VII化合物(1R,2R)-2-(3,4-二氟苯基)环丙甲酸；(4)式VII化合物在有机溶剂4中，加入氯化亚砜成酰氯，再加入氨水成甲酰胺，得到式Ⅸ化合物；(5)式Ⅸ化合物在碱金属氢氧化物水溶液和次氯酸钠存在下，得到式II化合物；所述的还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，所述的有机溶剂1为二氯甲烷、氯仿或甲苯，所述的有机溶剂2为二氧六环、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。2.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂1为二氯甲烷，所述的有机溶剂2为乙二醇二甲醚。3.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1中的溶液，在0-40℃滴加到还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，滴加毕，在0-40℃保温5-18小时。4.根据权利要求1至3任一项所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，在N,N-二乙基苯胺盐酸盐在有机溶剂1的溶液中，有机溶剂1与N,N-二乙基苯胺盐酸盐的体积质量比升/公斤为10:1-1:1；还原剂在有机溶剂2的悬浊液中，有机溶剂2与还原剂的体积质量比升/公斤为100:1-5:1；(S)-二苯基脯氨醇在有机溶剂1中的溶液中，有机溶剂1与(S)-二苯基脯氨醇的体积质量比为1:1-10:1；式III化合物2-氯-1-(3,4-二氟苯基)乙酮在有机溶剂1中的溶液中，有机溶剂1与式III化合物的体积质量比升/公斤为1:1-10:1。5.根据权利要求4所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂1与N,N-二乙基苯胺盐酸盐的体积质量比为5:1-1:1；有机溶剂2与还原剂的体积质量比为30:1-5:1；。6.根据权利要求1-3任一项所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，加入式III化合物后的混合溶液中，所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐与还原剂的摩尔比为0.8:1-1.5:1；所述的(S)-二苯基脯氨醇的量与式III化合物的量相比的摩尔百分比为1％-50％；所述的还原剂与式III化合物的摩尔比为0.5：1-2.5:1。7.根据权利要求6所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：所述的N,N-二乙基苯胺盐酸盐与还原剂的摩尔比为0.9:1-1.2:1；所述的(S)-二苯基脯氨醇的量与式III化合物的量相比的摩尔百分比为1％-10％；所述的还原剂与式III化合物的摩尔比为0.5:1-2.0:1。8.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，将式IV化合物和式VIII的磷酰乙酰三乙酯，碱存在下，加入有机溶剂3中保温反应；式IV化合物和...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄悦，徐苗焕，
申请(专利权)人：上虞京新药业有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33