二氮杂衍生物的制备方法及其中间体技术

本发明专利技术涉及药品有用的二氮杂衍生物的制备方法及其中间体，所述制备方法包括：(1)在有机溶剂中，在缩合剂作用下，化合物2与化合物3进行缩合反应得到化合物4；(2)化合物4升温进行关环反应即可。该合成方法路线操作简单，缩短了反应步骤和后处理方式，不仅收率高，避免了使用氯乙酰氯、二甲胺等环境不友好物料，得到的产品纯度也较高，大大降低了生产成本，适用于工业化生产。用于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
二氮杂衍生物的制备方法及其中间体


[0001]本专利技术属于药物
，具体涉及二氮杂衍生物的制备方法及其中间体。

技术介绍

[0002]7-氯-3-(5-二甲基氨基甲基-[1,2,4]噁二唑-3-基)-5-甲基-4,5-二氢-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮杂-6-酮(式I化合物)是一种GABAA受体部分激动变构调节剂，其选择性作用于苯二氮受体α1亚型，对该受体复合物表现出高的亲和性和中等强度的激动作用。与传统的苯二氮类GABA受体完全激动剂类相比，式I化合物在运动障碍、后遗效应、耐受性、乙醇相互作用、身体依赖性、记忆力损伤等不良反应方面具有明显的优势。
[0003][0004]文献CN101426771报道了式I化合物的制备方法，如下所示：
[0005][0006]路线在制备过程中用到了氯乙酰氯、二甲胺刺激性、低沸点、易挥发的试剂，并且反应需要在氩气氛下进行，需要经过多步重结晶纯化，工艺操作繁琐，不适合工业化生产。

技术实现思路

[0007]为解决现有技术中存在的问题，本专利技术提供了一种二氮杂衍生物新的合成方法，该合成方法路线操作简单，缩短了反应步骤和后处理方式，不仅收率高，避免了使用氯乙酰氯、二甲胺等环境不友好物料，得到的产品纯度也较高，大大降低了生产成本，适用于工业化生产。
[0008]本专利技术采用以下技术方案：二氮杂衍生物的制备方法，包括下列步骤：
[0009][0010](1)在有机溶剂中，在缩合剂作用下，化合物2与化合物3进行缩合反应得到化合物4；
[0011](2)化合物4升温进行关环反应得到化合物1。
[0012]其中，步骤(1)中，所述有机溶剂可以为本领域内该类反应常规用的有机溶剂，所述的有机溶剂较佳的为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和1,4-二氧六环中的一种，更佳的为1,4-二氧六环；所述有机溶剂的用量一般无特别限制，其与化合物2的体积质量比较佳的为5ml/g-50ml/g，更佳的为10ml/g-35ml/g。
[0013]其中，步骤(1)中，所述缩合反应的缩合剂可为本领域该类反应常规用的缩合剂，所述的缩合剂较佳的为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰亚甲基三丁基膦、3-(3,4-二氯苯基)肼基甲酸乙酯、2-(4-氰基苯基)肼基甲酸乙酯、偶氮二甲酰二哌啶、1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)、1-羰基苯并三唑、N,N
’-
二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1，2，3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并三唑、苯磺酸、三氟甲磺酸酐、N,N-二羰基咪唑和三苯基膦中的一种或多种，更佳的为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、三氟甲磺酸和三苯基膦中的一种或多种；所述的缩合剂与化合物2的摩尔比较佳的为1.1-3:1，更佳的为1.3-2.5:1。
[0014]其中，步骤(1)的缩合反应可以在催化剂存在下进行，加入催化剂能缩短缩合反应时间，促进缩合反应的进行；所述的催化剂较佳的为4-二甲氨基吡啶或二苯基-(2-羟基苯基甲基膦氧化物，催化剂加入量为化合物2重量的1％-20％。
[0015]其中，步骤(1)中，所述缩合反应的化合物3与化合物2的摩尔比较佳的为1.1-1.5:1，更佳的为1.2-1.3:1。
[0016]其中，步骤(1)中，所述缩合反应的方法和条件可为本领域该类反应常规的方法和条件，所述缩合反应的温度较佳的为10-50℃，更佳的为25-35℃。所述缩合反应的进程可通过本领域常规手段(如TLC或HPLC)进行监测，一般以检测反应完全为止，缩合反应的时间较佳地为2～8小时，更佳的为5小时。
[0017]本专利技术中，所述的步骤(1)得到的反应液可不经后处理直接进行步骤(2)。
[0018]其中，步骤(2)中，所述关环反应的方法和条件可为本领域该类反应常规的方法和条件，所述关环反应的温度较佳的为80℃至溶剂回流温度，更佳的为溶剂回流温度。所述关环反应的进程可通过本领域常规手段(如TLC或HPLC)进行监测，一般以检测反应完全为止，关环反应的时间较佳地为12-32小时。
[0019]进一步的，经上述步骤(2)反应得到的粗品可通过重结晶的方法进行纯化，按照本领域内常规的重结晶方法即可。重结晶溶剂可选常用的溶剂，具体为，加入乙酸异丙酯回流，活性炭脱色，降温，滴加甲基叔丁基醚，降温，过滤，烘干即可。
[0020]本专利技术还提供如下所示化合物4
[0021][0022]在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。
[0023]本专利技术所用试剂和原料均市售可得。
[0024]本专利技术的积极进步效果在于：
[0025]本路线操作简单，缩短了反应步骤和后处理方式，不仅收率高，避免了氯乙酰氯、二甲胺等环境不友好物料的使用，得到的产品纯度也较高，大大降低了生产成本，适用于工业化生产。
具体实施方式
[0026]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0027]下面对本专利技术的实施例作详细说明，本实施例在以本专利技术技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本专利技术的保护范围不限于下述的实施例。
[0028]下述实施例中，HPLC的检测方法和条件如下：
[0029]液相方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(色谱柱规格为150mm
×
4.6mm，粒度5μm或性能相当)；以磷酸盐缓冲液(0.05mol/L磷酸氢二钠溶液，用磷酸调pH至6.0)-乙腈-水(10:10:80)为流动相A，磷酸盐缓冲液-乙腈-水(10:60:30)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0ml；检测波长250nm；柱温为20℃。
[0030]按下表进行梯度洗脱
[0031][0032]实施例1：
[0033][0034]将5.0克化合物2加入到100ml二氧六环中，搅拌，再依次加入2.05克N,N-二甲基甘氨酸(化合物3)、4.7克1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、0.32克4-二甲氨基吡啶，25℃反应8小时。浓缩干溶剂，加入50ml二氯甲烷和20ml水搅拌溶解，分层，水层用25ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，浓缩干溶剂得化合物4。再加入120ml二氧六环再升温回流反应12h，反应毕，浓缩干溶剂。加入50ml二氯甲烷和20ml水搅拌溶解，分层，水层用25ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩干的得粗品。加入50ml乙酸异丙酯回流升温15分钟，溶清，活性炭脱色，降温到70℃，滴加20ml甲基叔丁基醚，加毕，降温至0℃，过滤，烘干得到化合物1白色固体4.33克(收率71.02％)，HPL本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.二氮杂衍生物的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：(1)在有机溶剂中，在缩合剂作用下，化合物2与化合物3进行缩合反应得到化合物4；(2)化合物4升温进行关环反应即可。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜和1,4-二氧六环中的一种；所述有机溶剂与所述化合物2的体积质量比为5ml/g-50ml/g。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述缩合反应的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、氰亚甲基三丁基膦、3-(3,4-二氯苯基)肼基甲酸乙酯、2-(4-氰基苯基)肼基甲酸乙酯、偶氮二甲酰二哌啶、1,1'-偶氮双(N,N-二甲基甲酰胺)、1-羰基苯并三唑、N,N
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二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、三氟甲磺酸、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并三唑、苯磺酸、三氟甲磺酸酐、N,N-二羰基咪唑和三苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱建荣，林庆，谢作念，顾晋文，唐飞宇，
申请(专利权)人：上虞京新药业有限公司，
类型：发明
国别省市：