一种放射性同位素碳-14标记依鲁替尼及其合成方法技术

本发明专利技术提供了一种放射性同位素碳

【技术实现步骤摘要】
一种放射性同位素碳
‑
14标记依鲁替尼及其合成方法


[0001]本专利技术属于放射化学合成领域，具体涉及到一种放射性同位素碳
‑
14标记依鲁替尼((R)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
[3
‑
14
C]吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮)的制备方法。

技术介绍

[0002]当前，医药是人体保健和疾病治疗所必需的一种重要生活物资之一。长期以来人们对于自身的保健疾病和疾病的治疗常依赖于药物，因而药物在人们的日常生活中长期大量使用。研究发现，全球很多市政排污管道中排出的废水和淤泥(包括其中包夹的生物质)中均检出多种药物的残留物。为节约水资源和保护环境，这些废水常被人们回收再利用(如灌溉)，被污染的淤泥则须经过专业化处理后才能重新回归自然环境。然而，在废水回收再利用和被污染淤泥处理过程中，药物的残留物可能重新进入无污染的水源和土壤，进而被农作物和人们膳食所需的畜禽、鱼虾蟹等动物吸收，最终可能通过食物链而进入人体，这些进入人体的药物残留物及其代谢降解物使人体健康面临潜在的安全风险。因而，国内外学者日益关注市政排污管道中排出的废水和淤泥中药物残留物的溯源、代谢机制、降解规律、环境行为与归趋等与人体健康、安全密切相关的科学问题[The occurrence of pharmaceuticals,personal care products,endocrine disruptors and illicit drugs in surface water in South Wales,UK.Water Res,2008,42,3498～3518；Bioaccumulation of pharmaceuticals and other anthropogenic waste indicators in earthworms from agricultural soil amended with biosolid or swine manure.Environ Sci Technol,2008,42,1863～1870；Uptake and accumulation of four PPCP/EDCs in two leafy vegetables.Environ Pollut,2013,182,150～156；Environmental risk assessment of medicinal products for human use in the centralised procedure.Regul Toxicol Pharmacol,2014,68(3):312～316；Degradation and transformation products of acetaminophen in soil.Water Res,2014,49,44～52；Phytotransformation and metabolic pathways of 14
C
‑
carbamazepine in carrot and celery.J Agric Food Chem,2020,68(11):3362～3371；Pharmaceuticals and personal care products in archived U.S.biosolids from the 2001 EPA national sewage sludge survey.Water Res,2010,44,658～668；Environmental fate of pharmaceuticals in water/sediment systems.Environ Sci Technol,2005,39,5209～5218]。随着我国城市化不断地快速推进和人们生活水平与质量的不断提高，市政排污管道中排出的废水和淤泥的量急剧上升，与药物相关的环境安全性研究愈发显得重要和迫切。
[0003]依鲁替尼(CAS号:936563
‑
96
‑
1；英文名称：Ibrutinib；中文名称：(R)
‑1‑
(3
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑1‑
基)哌啶
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮)是一种布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)和华氏蛋白巨球血症(WM)。常用的化学免疫疗法对MCL和CLL不具备靶向性，并且这类癌症具
有难治愈性和易复发性，但依鲁替尼可与BTK靶向性结合，不可逆地抑制BTK的活性，从而影响B淋巴细胞的正常代谢，来有效抑制肿瘤细胞的增殖和存活。2013年底，依鲁替尼在美国获得获批上市；2014年10月，依鲁替尼在欧盟获批上市；2015年，依鲁替尼在日本获批上市。当前，我国已批准该药物的进口，同时我国多家药企正在进行该药仿制，为后续原药和胶囊的生产做准备。迄今为止，关于该药在环境中的代谢机制、降解规律、环境行为与归趋及其对环境的潜在安全风险等问题的研究鲜见公开报道。
[0004]放射性同位素碳
‑
14标记依鲁替尼是借助于放射性同位素示踪技术开展该种药物的环境安全性问题等基础研究所必需的示踪剂。在依鲁替尼的碳
‑
14标记合成中，常选取其分子中具有化学稳定性和代谢稳定性的位点，以确保示踪试验过程中标记原子尽可能不会脱落。文献报道了一种用于放射性代动力学研究的依鲁替尼碳
‑
14标记物，其标记位点为分子中的羰基碳[Absorption,metabolism,and excretion of oral 14
C radiolabeled Ibrutinib:an open
‑
label,phase I,single
‑
dose study in healthy men.Drug Metab Dispos,2015,43(2):289～297]，见图3。尽管该标记物合成步骤短，成本低，但其合成中必须使用低沸点中间体[羰基
‑
14
C]丙烯酰氯，这种中间体在实验操作过程中非常容易挥发，极可能因实验人员不慎被吸入体内而造成人体
14
C内照射，危害身体健康；此外，该微量的该物质也极易变质。更重要的是，文献报道的标记物中碳
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种放射性同位素碳
‑
14标记依鲁替尼，其特征在于，放射同位素碳
‑
14标记在依鲁替尼分子中吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶片段的3
‑
位，其结构式如下：2.一种放射性同位素碳
‑
14标记依鲁替尼的合成方法，其特征在于包含以下步骤：S1：在惰性气体保护和反应温度＜
‑
70℃的低温情况下，4
‑
苯氧基苯基锂(1)与由[
14
C]碳酸钡释放的[
14
C]CO2反应制备4
‑
苯氧基苯[
14
C]甲酸(2)；S2：在惰性气体保护和0～80℃的反应温度下，4
‑
苯氧基苯[
14
C]甲酸(2)与二氯亚砜或草酰氯反应制得4
‑
苯氧基苯[
14
C]甲酰氯；所得酰氯与钠氢、丙二腈在四氢呋喃中反应3～15h，经常规后处理和柱层析纯化得到2
‑
(羟基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(3)；S3：在惰性气体保护和0～30℃的反应温度下，中间体2
‑
(羟基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(3)、三甲基硅重氮甲烷和有机碱在乙腈中搅拌12～48h，反应结束；以稀盐酸调节反应液至弱酸性(pH约为6)，经常规后处理和柱层析纯化得到2
‑
(甲氧基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(4)；S4：在惰性气体保护和50～100℃的反应温度下，中间体2
‑
(甲氧基
‑
(4
‑
苯氧基苯基)[
14
C]亚甲基)丙二腈(4)与水合肼在低级醇中搅拌1～3h；经常规后处理和柱层析纯化获得5
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
[3
‑
14
C]吡唑
‑4‑
氰(5)；S5：在惰性气体保护和80～200℃的反应温度下，中间体5
‑
氨基
‑3‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
[3
‑
14
C]吡唑
‑4‑
氰(5)与甲酰胺进行反应；反应结束后，反应混合物经常规后处理可获得中间体3
‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
[3
‑
14
C]吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺(6)；S6：在惰性气体保护和
‑
5～30℃的低温反应下，将中间体3
‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
[3
‑
14
C]吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺(6)与(S)
‑1‑
叔丁氧羰基
‑3‑
羟基哌啶、三苯基膦和偶氮二甲酸二异在四氢呋喃中反应；反应结束后，经常规后处理和...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨征敏，王国通，李琳港，李书琰，
申请(专利权)人：上海启甄环境科技有限公司，
类型：发明
国别省市：