一种托法替布杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种托法替布杂质的制备方法，涉及药物合成及药物质量研究领域。包括：将N

【技术实现步骤摘要】
一种托法替布杂质的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成及药物质量研究领域，尤其涉及一种托法替布杂质的制备方法，特别涉及一种托法替布(化学名：N
‑
甲基
‑
N
‑
[(3R，4R)
‑1‑
氰乙酰基
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基]‑7‑
H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺)的有关物质的制备方法。

技术介绍

[0002]托法替布(Tofacitinib)，化学名为N
‑
甲基
‑
N
‑
[(3R，4R)
‑1‑
氰乙酰基
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基]‑7‑
H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，是由辉瑞公司(Pfrizer)开发的一种抗类风湿性关节炎口服抑制剂，其枸橼酸盐(枸橼酸托法替布，Tofacitinib Citrate)已经通过Ⅲ期临床试验，于2012年11月6日获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，于2013年3月25日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，于2017年3月22日获得欧洲药品质量管理局(EDQM)批准上市。
[0003][0004]目前托法替布的制备工艺，都是采用先制备得到N
‑
甲基
‑
N
>‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺二盐酸盐(或游离碱)，再进行吡啶环上N
‑
氰乙酰化反应，得到成品的策略。
[0005]在托法替布制备过程中，不可避免的使用到了酸性或碱性试剂，存在氰基水解为式(I)化合物的风险。根据原料药稳定性研究数据，枸橼酸托法替布在储存过程中也会缓慢降解，导致式(I)所示化合物含量逐渐增加。
[0006][0007]公告号为109336892A的中国专利技术专利公开了一种直接对托法替布进行水解制备式(I)所示化合物的方法。但由于在水解过程中，氰基会水解为酰胺和酸，同时在反应过程中酰胺键很容易水解，而且需要用到浓硫酸和高温反应，反应条件剧烈，不容易控制，化合物收率较低。如何简便有效的得到高纯度的式(I)所示化合物是有待解决的技术问题。

技术实现思路

[0008]针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的是提供一种托法替布杂质的制备方法。
[0009]为实现本专利技术的上述专利技术目的，本专利技术提供如下技术方案：一种托法替布杂质的制备方法，包括如下步骤：
[0010]A、将N
‑
甲基
‑
N
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺二盐酸盐溶解于第一有机溶剂中，在缚酸剂存在的条件下与3
‑
氯
‑3‑
氧代丙酸甲酯反应得到3
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙酸甲酯，停止反应并纯化；
[0011]B、将得到的3
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙酸甲酯溶解于第二有机溶剂中，加入碱性试剂进行水解反应后，调节反应液pH至酸性，即得所述托法替布杂质；
[0012]所述托法替布杂质包括3
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙酸，其结构如(I)所示：
[0013][0014]合成流程如附图1所示。
[0015]所述N
‑
甲基
‑
N
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺二盐酸盐的结构如(Ⅱ)所示；所述3
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙酸甲酯的结构如(Ⅲ)所示。
[0016]优选的，所述步骤A具体包括如下步骤：将N
‑
甲基
‑
N
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺二盐酸盐搅拌溶解于第一有机溶剂中，加入缚酸剂，降温至0～5℃，滴加3
‑
氯
‑3‑
氧代丙酸甲酯，滴加完毕，自然升温至20～30℃反应，反应结束后，降温至0～5℃，加入水淬灭反应；所述纯化包括滴加稀盐酸调节pH值至5～6，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，快速柱层析纯化得到纯化后的3
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙酸甲酯。
[0017]优选的，步骤A中所述第一有机溶剂的用量与所述N
‑
甲基
‑
N
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺二盐酸盐的用量比为5～2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种托法替布杂质的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：A、将N
‑
甲基
‑
N
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺二盐酸盐溶解于第一有机溶剂中，在缚酸剂存在的条件下与3
‑
氯
‑3‑
氧代丙酸甲酯反应得到3
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙酸甲酯，停止反应并纯化；B、将得到的3
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙酸甲酯溶解于第二有机溶剂中，加入碱性试剂进行水解反应后，调节反应液pH至酸性，即得所述托法替布杂质；所述托法替布杂质包括3
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
(甲基(7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙酸，其结构如(I)所示：2.根据权利要求1中托法替布杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤A具体包括如下步骤：将N
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甲基
‑
N
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基哌啶
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺二盐酸盐搅拌溶解于第一有机溶剂中，加入缚酸剂，降温至0～5℃，滴加3
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氯
‑3‑
氧代丙酸甲酯，滴加完毕，自然升温至20～30℃反应，反应结束后，降温至0～5℃，加入水淬灭反应；所述纯化包括滴加稀盐酸调节pH值至5～6，分液，有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，快速柱层析纯化得到纯化后的3
‑
((3R，4R)
‑4‑
甲基
‑3‑
(甲基(7H
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吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)氨基)哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
氧代丙酸甲酯。3.根据权利要求1或2中所述的托法替布杂质的制备方法，其特征在于，步骤A中所述第一有机溶剂的用量与所述N
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘娇，彭典金，李惠，谢军，姜春阳，
申请(专利权)人：上海博悦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：