7-甲基噻唑并[5,4-d]嘧啶类化合物、制备方法及其用途技术

本发明专利技术公开了一种7

【技术实现步骤摘要】
7
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甲基噻唑并[5,4
‑
d]嘧啶类化合物、制备方法及其用途


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶类化合物、制备方法及其用途。

技术介绍

[0002]磷酯酰肌醇
‑3‑
激酶(phosphatidylinositol 3 kinase，PI3K)家族是一类特异性催化磷酯酰肌醇3位羟基磷酸化，并产生具有第二信使作用的肌醇脂物质的一类激酶。PI3K及其下游分子信号蛋白激酶B(Akt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)所组成的信号通路是哺乳动物最重要的细胞内信号通路之一，对多种重要生理功能至关重要，包括细胞周期、细胞存活、蛋白质合成和生长、代谢、运动和血管生成。PI3K作为脂质激酶家族，可根据其结构和底物特异性分为三个主要类别(I、II和III类)。I类PI3K又分为IA类和IB类两个主要亚类，其中IA类PI3K包括PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ，由其相对应的催化亚基p110(p110α、p110β、p110δ)和调节亚基p85组成；IB类(PI3Kγ)则由催化亚基p110γ和调节亚基p101或p87组成。
[0003]2014年7月23日，美国FDA批准艾德拉尼Idelalisib由吉利德科学(Gilead Sciences)研发上市，2014年9月18日欧洲EMA批准其上市，商品名为艾德拉尼为PI3Kδ激酶抑制剂，可诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖。其用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病(CLL)、复发性滤泡B细胞非霍奇金淋巴瘤(FL)和复发性小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。
[0004]2017年9月14日，美国FDA加速批准Bayer的Copanlisib上市，商品名为用于治疗罹患复发性滤泡性淋巴瘤，且已经接受了至少两次系统疗法的成人患者，Copanlisib是一款PI3K抑制剂，它能抑制PI3K
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α和PI3K
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δ两种激酶亚型。
[0005]Buparlisib(BKM120)是由诺华研发，是一种pan
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class I PI3K抑制剂，作用于p110α/β/δ/γ。用于治疗正处于治疗绝经后雌激素受体阳性，人类表皮生长因子受体2(HER2)阴性的局部晚期或转移性乳腺癌的临床研究。该公司也在进行治疗滤泡性淋巴瘤、胃肠道间质瘤、套细胞淋巴瘤、前列腺癌、弥散大B细胞淋巴瘤、非小细胞肺癌、肝细胞癌、骨髓纤维化、晚期子宫内膜癌、黑色素瘤、膀胱癌、胰腺癌和恶性胶质瘤的二期临床研究。此外，获得FDA批准上市的PI3K抑制剂还有duvelisib和alpelisib，磷脂酰肌醇
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激酶抑制剂(PI3K)具有广阔的应用前景。值得注意的是，目前上市的PI3K抑制剂在临床应用中观察到很大的毒副作用，例如自身免疫功能障碍、机会性感染、皮肤毒性、高血压和高血糖症等，idelalisib和duvelisib均被FDA给予黑框警告。此外，PI3K信号传导的抑制会介导负反馈回路和/或诱导其他增殖信号通路的激活，从而减弱PI3K抑制剂的抗肿瘤功效。为了克服这些主要障碍，很有必要开发结构不同的、具有更好的药效、更低毒性的新型PI3K抑制剂化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于开发一种7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶类化合物、制备方法及其用途。该7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶PI3K抑制剂化合物具有不同于现有化合物的全新结构，
显示出抗增殖活性，并且因此用于预防或治疗与过度增殖相关的疾病，尤其制备抑制PI3激酶的药物中的用途。
[0007]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0008]本专利技术提供了一种7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶类化合物，包括式(I)所示化合物或其生理学上可接受的盐：
[0009][0010]其中，R1为氢、取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的环烷基羰基；
[0011]R2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基。
[0012]作为本专利技术的一个实施方案，R1选自氢、乙酰基、丙酰基、环丙甲酰基、氘代乙酰基、甲基、环丙基中的任意一种；R2选自2,4
‑
二氟取代苯环基、4
‑
氟取代苯环基、甲基、噻吩
‑2‑
基、环丙基中的任意一种。
[0013]作为本专利技术的一个实施方案，选自以下化合物中的任意一个：
[0014][0015][0016]本专利技术还提供了一种7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶类化合物的制备方法，所述方法包括如下步骤：
[0017]S1、化合物与化合物偶联反应得到氨基类目标化合物
[0018]或S2、氨基类化合物与R
b
X发生酰化反应，得到酰基化目标化合物R
b
为烷基酰基，X为卤素原子；
[0019]或S3、化合物与化合物偶联反应得到化合物进一步与R
a
‑
NH2发生胺化反应得到烷基或环烷基取代氨基类目标化合物其中，R
a
为烷基或环烷基。
[0020]作为本专利技术的一个实施方案，一种7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶类化合物的制备方法包括如下步骤：
[0021]化合物与化合物偶联反应得到化合物进一步胺化反应得到化合物
[0022]或化合物与R
b
X发生酰化反应，得到化合物
其中，R
b
为烷基酰基，X为卤素原子。
[0023]作为本专利技术的一个实施方案，所述偶联反应是在碳酸钾、二氧六环和PdCl2存在的条件下进行的。
[0024]作为本专利技术的一个实施方案，所述酰化反应是以DCM为溶剂，在吡啶存在的条件下进行的。
[0025]作为本专利技术的一个实施方案，所述胺化反应是以NMP为溶剂，与氨水发生反应。
[0026]作为本专利技术的一个实施方案，化合物是通过如下步骤制备而得：
[0027]A1、2
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溴
‑4‑
氨基
‑5‑
甲氧基吡啶与化合物在DMAP、吡啶存在的条件下反应得到化合物
[0028]A2、化合物在醋酸钾、PdCl2和二氧六环存在的条件下与联硼酸频哪醇酯反应得到化合物
[0029]作为本专利技术的一个实施方案，化合物是通过如下步骤制备而得：
[0030]B1、化合物在铁粉和乙酸存在的条件下反应得到化合物
[0031]B2、化合物在硫氰化钾和乙酸存在的条件下反应得到化合物
[0032]B3、化合物与亚硝酸异戊酯反应制备得到化合物
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶类化合物，包括式(I)所示化合物或其生理学上可接受的盐：其中，R1为氢、取代或未取代的烷基、环烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的环烷基羰基；R2为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基。2.根据权利要求1所述的7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶类化合物，其特征在于，R1选自氢、乙酰基、丙酰基、环丙甲酰基、氘代乙酰基、甲基、环丙基中的任意一种；R2选自2,4
‑
二氟取代苯环基、4
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氟取代苯环基、甲基、噻吩
‑2‑
基、环丙基中的任意一种。3.根据权利要求1所述的7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶类化合物，其特征在于，选自以下化合物中的任意一个：
4.一种根据权利要求1所述的7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：S1、化合物与化合物偶联反应得到氨基类目标化合物或S2、氨基类化合物与R
b
X发生酰化反应，得到酰基化目标化合物R
b
为烷基酰基，X为卤素原子；或S3、化合物与化合物偶联反应得到化合物
进一步与R
a
‑
NH2发生胺化反应得到烷基或环烷基取代氨基类目标化合物其中，R
a
为烷基或环烷基。5.根据权利要求4所述的7
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甲基噻唑并[5,4
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d]嘧啶类化合物的制备方法，其特征在于：化合物与化合物偶联反应得到化合物进一步胺化反应得到化合物或化合物与R
b
X发生酰化反应，得到化合物其中，R
b
为烷基酰基，X为卤素原子。6.根据权利要求4所述的7
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甲基噻唑并[5...

【专利技术属性】
技术研发人员：谢军，姜春阳，李惠，李红昌，周小群，
申请(专利权)人：上海博悦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：