一种阿帕他胺的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种阿帕他胺的合成方法；包括：在存在活化剂，任选地存在有机碱的情况下，化合物6与硫代羰源反应得到化合物7化合物7经转晶得到目标产物阿帕他胺。本发明专利技术的合成方法，不需要使用氰化钠或氰化钾等有毒原料，同时使用的试剂1

【技术实现步骤摘要】
一种阿帕他胺的合成方法


[0001]本专利技术属于医药化工领域，涉及用于制备阿帕他胺的合成方法。

技术介绍

[0002]阿帕他胺(Apalutamide)的化学名为N
‑
(4
‑
(7
‑
(6
‑
氰基
‑5‑
三氟甲基
‑3‑
吡啶基)
‑8‑
氧代
‑6‑
硫代
‑
5,7
‑
二氮杂螺[3.4]‑5‑
辛基)
‑2‑
氟
‑
N
‑
甲基苯甲酰胺，属于第2代非甾体雄激素抑制剂，由美国加利福尼亚大学首先研制。2009年授权美国Aragon制药公司独家开发。2018年2月阿帕他胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌(NM
‑
CRPC)，已经于2019年在中国上市。其化学结构式如下所示：
[0003][0004]目前合成阿帕他胺的方法主要有以下几种：
[0005]专利WO2007126765首先报道以化合物A为原料，与环丁酮、氰化钠缩合制得苯甲酰胺中间体D；以化合物B为原料，与硫光气反应制得硫代异氰酸基吡啶中间体C；最后两个中间体在微波促进下制得阿帕他胺。该路线(如下)需要在酸性条件下使用氰化钠以及硫光气，最后的环合反应采用微波，工业化生成较为困难。
[0006][0007]杭州科巢生物科技有限公司(公开号：CN108383749A)报道采用2
‑
氟
‑4‑
氨基苯甲酰甲胺与1
‑
氨基环丁甲酸盐分别经偶联、酯化反应，随后与硫氰酸钾闭环反应，合成螺环化合物，最后，经铜催化与2
‑
氰基
‑3‑
三氟甲基
‑5‑
溴吡啶偶联，合成阿帕他胺。该合成路线使用硫氰酸钾作为硫源，其对环境和操作人员有较大毒性，在大生产方面仍有一定局限性。

技术实现思路

[0008]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种阿帕他胺的新合成方法，不需要使用氰化钠或氰化钾等有毒原料，同时使用的试剂1
‑
氨基环丁甲酸性质稳定，较环丁酮工艺更容易精制，合成的终产品其他杂质较少，同时该方法工艺路线简单、成本低廉、适合工业化生产。
[0009]具体的，本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0010]本专利技术涉及一种阿帕他胺的合成方法，包括如下步骤：
[0011]S1、在存在活化剂，任选地存在有机碱的情况下，化合物6与硫代羰源反应得到化合物7
[0012]S2、化合物7经转晶得到目标产物阿帕他胺。
[0013]作为一个实施方案，步骤S1中，所述活化剂选自DMAP。
[0014]作为一个实施方案，步骤S1中，所述有机碱为叔胺碱。所述叔胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,4
‑
二氮杂二环[2.2..2]辛烷中至少一种。优选三乙胺。
[0015]作为一个实施方案，步骤S1中，所述反应的温度为404100℃，，反应的时间为1410小时。优选反应的温度为55460℃；反应的时间为6小时。
[0016]作为一个实施方案，步骤S1中，所述硫代羰源选自硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯、硫代光气、二(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲硫酮中至少一种。优选自硫代氯甲酸苯酯。
[0017]作为一个实施方案，步骤S1中，化合物6与硫代羰源反应结束后还包括精制步骤；所述精制使用的纯化溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、丙酮中的任意一种和正庚烷的组合。
[0018]作为一个实施方案，所述纯化溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的组合，，体积比为：3:747:3。
[0019]作为一个实施方案，步骤S2中，所述转晶使用的转晶溶剂为乙酸异丙酯、乙醇、水、乙酸乙酯、乙腈中的一种或其中多种的组合。优选转晶溶剂为水。
[0020]作为一个实施方案，步骤S2中，所述转晶的温度为30480℃，时间为10450小时。优选转晶的温度为55460℃；反应的时间为30小时。
[0021]作为一个实施方案，步骤S1中，所述化合物6是通过包括如下步骤的方法制备而得：
[0022]在酰胺偶联试剂和碱催化下，化合物4和化合物5
发生缩合反应生成化合物6。
[0023]作为一个实施方案，所述酰胺偶联剂选自CDI、EDCI、EEDQ中至少一种。优选CDI。
[0024]作为一个实施方案，所述碱为有机碱，选自三乙胺、二异丙基乙胺、二异丙基胺、DBU中至少一种。优选为DBU。
[0025]作为一个实施方案，所述缩合反应的温度为444144℃，时间为146小时。优选缩合反应的温度为65475℃；时间为2小时。
[0026]作为一个实施方案，反应中使用的有机溶剂为极性非质子性溶剂。如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺(DMAC)、N
‑
甲基吡咯烷酮(NMP)，优选DMAc。
[0027]作为进一步的实施方案，所述化合物4是通过包括如下步骤的方法制备而得：
[0028]A1、在惰性气体保护下，2
‑
氟
‑4‑
卤代苯甲酸在有机溶剂中与酰氯反应，再与甲胺进行缩合反应得到化合物2
[0029]A2、在惰性气体保护下，化合物2与化合物3在铜盐催化下于含碱的有机溶剂中为发生取代反应生成化合物4。
[0030]作为一个实施方案，步骤A1中，所述惰性气体为氩气或者氮气。优选为氮气。
[0031]作为一个实施方案，步骤A1中，所述有机溶剂选自乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸乙酯(EA)、乙酸丁酯中至少一种。
[0032]作为一个实施方案，步骤A1中，所述酰氯选自草酰氯、乙酰氯或氯化亚砜。
[0033]作为一个实施方案，步骤A1中，酰化反应的温度为30490℃，时间为146小时。优选酰化反应的温度为65470℃，反应时间为4小时。
[0034]作为一个实施方案，步骤A1中，缩合反应的温度为0450℃，时间为0.543小时。优选缩合反应的温度为0410℃，反应时间为0.5小时。
[0035]作为一个实施方案，步骤A2中，所述惰性气体为氩气或者氮气。优选为氮气。
[0036]作为一个实施方案，步骤A2中，所述有机溶剂选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮中至少一种。
[0037]作为一个实施方案，步骤A2中，所述碱为无机碱，选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、碳酸锂、碳酸铯中至少一种。优选为碳酸钾。
[0038]作为一个实施方案，铜盐催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。优选为氯化亚铜。
[0039]作为一个实施方案，取代反应的温度为844144℃，时间为4414小时。优本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿帕他胺的合成方法，包括如下步骤：S1、在存在活化剂，任选地存在有机碱的情况下，化合物6与硫代羰源反应得到化合物7S2、化合物7经转晶得到目标产物阿帕他胺。2.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述活化剂选自DMAP；所述有机碱为叔胺碱，所述叔胺碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、1,4
‑
二氮杂二环[2.2.2]辛烷中至少一种。3.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，所述反应的温度为404100℃，反应的时间为1410小时；所述硫代羰源选自硫代羰基二咪唑、硫代氯甲酸苯酯、硫代光气、二(1H
‑
咪唑
‑1‑
基)甲硫酮中至少一种。4.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，步骤S1中，化合物6与硫代羰源反应结束后还包括精制步骤；所述精制使用的纯化溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、丙酮中的任意一种和正庚烷的组合。5.根据权利要求4所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于，所述纯化溶剂为乙酸乙酯和正庚烷的组合，体积比为：3:747:3。6.根据权利要求1所述的阿帕他胺的合成方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜春阳，谢军，李惠，裴欣宇，陈赓，舒海英，刘娇，
申请(专利权)人：上海博悦生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：