BCL-2蛋白抑制剂制造技术

本发明专利技术描述了多种Bcl

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】BCL
‑
2蛋白抑制剂
[0001]以引用方式并入优先权申请
[0002]本申请要求于2020年4月28日提交的美国临时申请序列号63/016,760的优先权，其全文据此以引用方式并入本文。

技术介绍


[0003]本申请涉及抑制和/或降解Bcl
‑
2家族中蛋白的化合物和使用这些化合物来治疗以过度细胞增殖为特征的病症(诸如癌症和肿瘤)的方法。
[0004]描述
[0005]Bcl
‑
2家族中的蛋白含有Bcl
‑
2同源(BH)结构域并且通过调节线粒体外膜通透性(MOMP)来调节细胞凋亡。Bcl
‑
2家族的成员具有最多四个BH结构域，称为BH1、BH2、BH3和BH4。所有四个结构域在抗凋亡Bcl
‑
2家族成员Bcl
‑
2、Bcl
‑
xL、Bcl
‑
W、Mcl
‑
1和A1/Bfl
‑
1中均是保守的。
[0006]已经评估了许多抑制抗凋亡Bcl
‑
2蛋白的化合物治疗淋巴瘤和其他类型癌症的能力。已经在I/II期临床试验中评估双重Bcl
‑
2/xL抑制剂纳维托克用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)的能力。然而，由于血小板减少症(抑制Bcl
‑
xL的副作用)的发生，其在研究群体中的功效因剂量限制而降低。
[0007]维奈托克是经FDA批准的第一Bcl<br/>‑
2抑制剂。它可以商品名VENCLEXTA从AbbVie Inc.商购获得。它目前被指定为患有CLL或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的患者的二线治疗。
[0008]FDA批准维奈托克代表了Bcl
‑
2蛋白抑制剂开发中的一个里程碑。然而，仍然存在对抑制和/或降解Bcl
‑
2家族中蛋白的经改善的化合物的需求。

技术实现思路

[0009]各种实施方案提供式(I)的化合物和使用它们的方法。
[0010]一个实施方案提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：
[0011][0012]其中：
[0013]R1可选自氢、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、未取代的单
‑
C1‑
C6烷基胺和未取代的二
‑
C1‑
C6烷基胺；
[0014]每个R2可独立地选自卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基；或者
[0015]当m为2或3时，每个R2可独立地选自卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基，或者两个R2基团与它们所连接的原子合在一起形成取代或未取代的C3‑
C6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环基；
[0016]R3可为氢或卤素；
[0017]R4可选自NO2、S(O)R6、SO2R6、卤素、氰基和未取代的C1‑
C6卤代烷基；
[0018]R5可为取代或未取代的C1‑
C6亚烷基、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
Het
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
Het
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C＝O)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
(C＝O)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
(C＝O)
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
(C＝O)
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
(C＝O)
‑
N(C3‑
C6环烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(C3‑
C6环烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
N(C3‑
C6环烷基)
‑
或取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(C3‑
C6环烷基)
‑
Het
‑
，其中Het为取代或未取代的3至10元杂环基；
[0019]R6可为取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基或取代或未取代的C3‑
C6环烷基；
[0020]R7可为不存在的、取代或未取代的C1‑
C6亚烷基、
‑
(C＝O)
‑
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，其具有以下结构：其中：R1选自由以下项组成的组：氢、卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基、取代或未取代的C3‑
C6环烷基、取代或未取代的C1‑
C6烷氧基、未取代的单
‑
C1‑
C6烷基胺和未取代的二
‑
C1‑
C6烷基胺；每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基；或者当m为2或3时，每个R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基，或者两个R2基团与它们所连接的原子合在一起形成取代或未取代的C3‑
C6环烷基或取代或未取代的3至6元杂环基；R3为氢或卤素；R4选自由以下项组成的组：NO2、S(O)R6、SO2R6、卤素、氰基和未取代的C1‑
C6卤代烷基；R5为取代或未取代的C1‑
C6亚烷基、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
Het
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
Het
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C＝O)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
(C＝O)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
(C＝O)
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
(C＝O)
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
(C＝O)
‑
N(C3‑
C6环烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(C3‑
C6环烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
Het
‑
N(C3‑
C6环烷基)
‑
或取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(C3‑
C6环烷基)
‑
Het
‑
，其中Het为取代或未取代的3至10元杂环基；R6为取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基或取代或未取代的C3‑
C6环烷基；
R7为不存在的、取代或未取代的C1‑
C6亚烷基、
‑
(C＝O)
‑
、
‑
(C＝S)
‑
、
‑
(C＝O)
‑
NH
‑
、
‑
(C＝O)
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、
‑
(C＝O)
‑
N(C3‑
C6环烷基)
‑
、
‑
(C＝O)
‑
O
‑
、
‑
(C＝S)
‑
NH
‑
或取代或未取代的(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
；R8为不存在的、取代或未取代的C1‑
C6亚烷基、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C6‑
C
12
芳基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C3‑
C
10
环烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C3‑
C
10
杂环基)
‑
或取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(5至10元杂芳基)
‑
；m为0、1、2或3；n为0、1、2、3、4或5；X1为
‑
O
‑
或
‑
NH
‑
；R9为取代或未取代的C1‑
C
10
亚烷基、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C＝O)NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH(C＝O)
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH(C＝O)
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH(C＝O)
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH(C＝O)
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH(C＝O)
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH(C＝O)
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C＝O)NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C＝O)NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C＝O)NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH(C＝O)
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C＝O)NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C＝O)NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
(C＝O)NH
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
或取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
C≡C
‑
；R
10
选自由以下项组成的组：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为卤素。3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氟。4.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氯。5.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的C1‑
C6烷基。6.根据权利要求1或5所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的C1‑
C6烷基。7.根据权利要求1或5至6中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的甲基或未取代的乙基。8.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基。9.根据权利要求1或8所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的
‑
CHF2、
‑
CF3、
‑
CH2CF3、
‑
CF2CF3或
‑
CF2CH3。10.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
11.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的C3‑
C6环烷基。12.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的C3‑
C6环烷基。13.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为取代或未取代的C1‑
C6烷氧基。14.根据权利要求1或13所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的C1‑
C6烷氧基。15.根据权利要求1或13至14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的甲氧基或未取代的乙氧基。16.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的单
‑
C1‑
C6烷基胺。17.根据权利要求1或16所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为甲胺或乙胺。18.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为未取代的二
‑
C1‑
C6烷基胺。19.根据权利要求1或18所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为二甲胺或二乙胺。20.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为1。21.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为2。22.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为3。23.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中一个R2为未取代的C1‑
C6烷基，并且若存在的任何其他R2独立地选自由以下项组成的组：卤素、取代或未取代的C1‑
C6烷基、取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基和取代或未取代的C3‑
C6环烷基。24.根据权利要求1至22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中每个R2独立地为未取代的C1‑
C6烷基。25.根据权利要求1至19、23或24中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为2；并且每个R2为未取代的甲基。26.根据权利要求1至19中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中m为0。27.根据权利要求1至19或21至22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中两个R2基团与它们所连接的原子合在一起形成取代或未取代的C3‑
C6环烷基。28.根据权利要求1至19、21至22或27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中两个R2基团与它们所连接的原子合在一起形成未取代的环丙基。29.根据权利要求1至19、21至22或27中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中两个R2基团与它们所连接的原子合在一起形成未取代的环丁基。30.根据权利要求1至19或21至22中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中两个R2基团与它们所连接的原子合在一起形成取代或未取代的3至6元杂环基。31.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R3为氢。32.根据权利要求1至30中任一项所述的化合物，其中R3为卤素。33.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为NO2。
34.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为氰基。35.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为卤素。36.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为未取代的C1‑
C6卤代烷基。37.根据权利要求1至32或36中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为
‑
CF3。38.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为S(O)R6。39.根据权利要求1至32中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R4为SO2R6。40.根据权利要求1至32或38至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为取代或未取代的C1‑
C6烷基。41.根据权利要求1至32或38至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为取代或未取代的C3‑
C6环烷基。42.根据权利要求1至32或38至39中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为取代或未取代的C1‑
C6卤代烷基。43.根据权利要求38至39或42中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R6为
‑
CF3。44.根据权利要求1至43中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R5为取代或未取代的C1‑
C6亚烷基、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
O
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
NH
‑
、取代或未取代的
‑
(C1‑
C6亚烷基)
‑
N(C1‑
C6烷基)
‑
、取代或未取代的
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：