WEE1抑制剂的盐和形式制造技术

化合物A的盐(诸如己二酸盐形式A)和游离碱形式是WEE1抑制剂。此类盐和/或形式和游离碱形式以及其药学上可接受的盐及其组合物可用于治疗疾病或病症，包括特征在于过度细胞增殖的病症，诸如乳腺癌。诸如乳腺癌。诸如乳腺癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】WEE1抑制剂的盐和形式
[0001]以引用方式并入任何优先权申请
[0002]在与本申请一起提交的申请数据表中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何和所有申请均据此以引用方式根据37CFR 1.57并入，包括2020年7月9日提交的美国临时申请63/049996。


[0003]本申请涉及作为WEE1抑制剂的化合物、盐和盐形式以及使用它们来治疗特征在于过度细胞增殖的病症(诸如癌症)的方法。

技术介绍

[0004]WEE1激酶在有丝分裂进入之前，在用于DNA修复的G2
‑
M细胞周期检查点停滞中起作用。正常细胞在G1停滞期间修复受损的DNA。癌细胞通常具有缺陷的G1
‑
S检查点，并且依赖于用于DNA修复的功能性G2
‑
M检查点。WEE1在各种癌症类型中被过表达。

技术实现思路

[0005]本文所公开的一些实施方案涉及化合物A的药学上可接受的盐，其中该药学上可接受的盐可以是选自下列的盐：化合物A的己二酸盐、化合物A的HCl盐、化合物A的硫酸盐、化合物A的甲磺酸盐、化合物A的马来酸盐、化合物A的磷酸盐、化合物A的酒石酸盐形式A、化合物A的甲苯磺酸盐、化合物A的粘酸盐和化合物A的马尿酸盐。在一些实施方案中，该药学上可接受的盐可以是选自下列的化合物A的盐：化合物A的己二酸盐形式A、化合物A的HCl盐形式A、化合物A的硫酸盐形式A、化合物A的甲磺酸盐形式A、化合物A的马来酸盐形式A、化合物A的磷酸盐形式A、化合物A的酒石酸盐形式A、化合物A的甲苯磺酸盐形式A、化合物A的粘酸盐形式A和化合物A的马尿酸盐形式A。在其他实施方案中，该药学上可接受的盐可以为选自化合物A的HCl盐形式B和/或化合物A的硫酸盐形式B。本文所公开的其他实施方案涉及选自下列的化合物A的游离碱形式：化合物A的游离碱形式A、化合物A的游离碱形式B、化合物A的游离碱形式C、化合物A的游离碱形式D、化合物A的游离碱形式E、化合物A的游离碱形式F、化合物A的游离碱形式G、化合物A的游离碱形式H、化合物A的游离碱形式I和化合物A的游离碱形式J。
[0006]本文所公开的其他实施方案涉及药物组合物，其可包括有效量的化合物A的药学上可接受的盐(诸如本文所述的那些)和/或化合物A的游离碱形式(包括本文所述的那些)以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或它们的组合。
[0007]本文所公开的其他实施方案涉及缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的方法，该方法包括向对其有需要的受试者施用有效量的化合物A的药学上可接受的盐(诸如本文所述的那些)和/或化合物A的游离碱(诸如本文所述的那些)，或可包括有效量的化合物A的药学上可接受的盐(包括本文所述的那些)和/或化合物A的游离碱(诸如本文所述的那些)的药物组合物。本文所公开的一些实施方案涉及化合物A的药学上可接受的盐(诸如本文所述的那
些)和/或化合物A的游离碱(诸如本文所述的那些)，或可包括有效量的化合物A的药学上可接受的盐(包括本文所述的那些)和/或化合物A的游离碱(包括本文所述的那些)的药物组合物用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的用途。
[0008]本文所公开的其他实施方案涉及化合物A的药学上的盐(例如，化合物A的己二酸盐、化合物A的HCl盐、化合物A的硫酸盐、化合物A的甲磺酸盐、化合物A的马来酸盐、化合物A的磷酸盐、化合物A的酒石酸盐、化合物A的甲苯磺酸盐、化合物A的粘酸盐和/或化合物A的马尿酸盐)和/或化合物A的游离碱(例如，化合物A的游离碱形式A、化合物A的游离碱形式B、化合物A的游离碱形式C、化合物A的游离碱形式D、化合物A的游离碱形式E、化合物A的游离碱形式F、化合物A的游离碱形式G、化合物A的游离碱形式H、化合物A的游离碱形式I和/或化合物A的游离碱形式J)，或可包括有效量的本文所述的化合物A的药学上的盐和/或本文所述的化合物A的游离碱的药物组合物在制备用于缓解或治疗恶性生长物或肿瘤的药物中的用途。
[0009]在一些实施方案中，该恶性生长物或肿瘤可起因于选自下列的癌症：乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、子宫癌、阴道癌、外阴癌、脑癌、颈脑癌、食管癌、甲状腺癌、小细胞癌、非小细胞癌、肺癌、胃癌、胆囊/胆管癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、绒毛膜癌、子宫体癌、子宫宫颈癌、肾盂/输尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、阴茎癌、睾丸癌、胎儿癌、威尔姆斯癌、皮肤癌、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤、急性白血病、慢性淋巴性白血病、慢性粒细胞性白血病、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
[0010]以下更详细地描述这些实施方案和其他实施方案。
附图说明
[0011]图1A和图1B提供了己二酸盐形式A的代表性XRPD图案。
[0012]图2提供了己二酸盐形式A的代表性DSC和TGA热谱图。
[0013]图3提供了HCl盐形式A和HCl盐形式B的代表性XRPD图案。
[0014]图4提供了HCl盐形式A的代表性DSC和TGA热谱图。
[0015]图5提供了HCl盐形式B的代表性DSC和TGA热谱图。
[0016]图6提供了硫酸盐形式A的代表性XRPD图案。
[0017]图7提供了硫酸盐形式B的代表性XRPD图案。
[0018]图8提供了硫酸盐形式A的代表性DSC热谱图。
[0019]图9提供了硫酸盐形式B的代表性DSC和TGA热谱图。
[0020]图10提供了甲磺酸盐形式A的代表性XRPD图案。
[0021]图11提供了甲磺酸盐形式A的代表性DSC和TGA热谱图。
[0022]图12提供了马来酸盐形式A的代表性XRPD图案。
[0023]图13提供了马来酸盐形式A的代表性DSC热谱图。
[0024]图14提供了磷酸盐形式A的代表性XRPD图案。
[0025]图15提供了磷酸盐形式A的代表性DSC热谱图。
[0026]图16提供了酒石酸盐形式A的代表性XRPD图案。
[0027]图17提供了酒石酸盐形式A的代表性DSC和TGA热谱图。
[0028]图18提供了甲苯磺酸盐形式A的代表性XRPD图案。
[0029]图19提供了甲苯磺酸盐形式A的代表性DSC和TGA热谱图。
[0030]图20提供了粘酸盐形式A的代表性XRPD图案。
[0031]图21提供了粘酸盐形式A的代表性DSC和TGA热谱图。
[0032]图22提供了马尿酸盐形式A的代表性XRPD图案。
[0033]图23提供了马尿酸盐形式A的代表性DSC和TGA热谱图。
[0034]图24提供了化合物A的游离碱形式A的代表性XRPD图案。
[0035]图25提供了化合物A的游离碱形式A的代表性DSC和TGA热谱图。
[0036]图26提供了化合物A的游离碱形式B的代表性XRPD图案。
[0037]图27提供了化合物A的游离碱形式C的代表性XR本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.(R)
‑2‑
烯丙基
‑1‑
(7
‑
乙基
‑7‑
羟基
‑
6,7
‑
二氢
‑
5H
‑
环戊烯并[b]吡啶
‑2‑
基)
‑6‑
((4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基)氨基)
‑
1,2
‑
二氢
‑
3H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑3‑
酮(化合物A)：其中化合物A是结晶游离碱形式或药学上可接受的盐形式。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为化合物A的结晶游离碱形式。3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述结晶游离碱形式选自化合物A的游离碱形式A、化合物A的游离碱形式B、化合物A的游离碱形式C、化合物A的游离碱形式D、化合物A的游离碱形式E、化合物A的游离碱形式F、化合物A的游离碱形式G、化合物A的游离碱形式H、化合物A的游离碱形式I和化合物A的游离碱形式J。4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为化合物A的药学上可接受的盐形式。5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述化合物A的药学上可接受的盐形式选自：己二酸盐形式A、HCl盐形式A、HCl盐形式B、硫酸盐形式A、硫酸盐形式B、甲磺酸盐形式A、马来酸盐形式A、磷酸盐形式A、酒石酸盐形式A、甲苯磺酸盐形式A、粘酸盐形式A和马尿酸盐形式A。6.根据权利要求5所述的化合物，其中所述化合物A的药学上可接受的盐形式是己二酸盐形式A。7.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式A的特征在于X射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自15.40度2θ
±
0.2度2θ、16.58度2θ
±
0.2度2θ、22.12度2θ
±
0.2度2θ或22.88度2θ
±
0.2度2θ。8.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式A具有对应于图1B中所描绘的代表性X
‑
射线粉末衍射图的X
‑
射线粉末衍射图光谱。9.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式A的特征在于包括在约75℃至约183℃范围内的吸热的差示扫描量热法(DSC)热谱图。10.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式A的特征在于包括在大约179℃处的吸热的DSC热谱图。11.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式A的特征在于当从约29℃加热至约150℃时约2.3％的重量损失。12.根据权利要求6所述的化合物，其中所述己二酸盐形式A具有对应于图2中所描绘的代表性DSC和/或TGA热谱图的DSC和/或热重分析(TGA)热谱图。13.根据权利要求3所述的化合物，其中所述结晶游离碱形式为化合物A的结晶游离碱形式E。14.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式E的特征在于X射线粉末衍射
图中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自6.20度2θ
±
0.2度2θ、12.40度2θ
±
0.2度2θ、18.96度2θ
±
0.2度2θ或22.62度2θ
±
0.2度2θ。15.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式E具有对应于图31中所描绘的代表性X
‑
射线粉末衍射图的X
‑
射线粉末衍射图光谱。16.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式E的特征在于包括在约105℃至约125℃范围内的吸热的DSC热谱图。17.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式E的特征在于包括在大约115℃处的吸热的DSC热谱图。18.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式E的特征在于当从约28℃加热至约150℃时约3.8％的重量损失。19.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式E具有对应于图32中所描绘的代表性DSC和/或TGA热谱图的DSC和/或TGA热谱图。20.根据权利要求13所述的化合物，其中所述游离碱形式E是水合物。21.根据权利要求3所述的化合物，其中所述结晶游离碱形式为化合物A的结晶游离碱形式F。22.根据权利要求21所述的化合物，其中所述游离碱形式F的特征在于X射线粉末衍射图中的一个或多个峰，其中所述一个或多个峰选自5.14度2θ
±
0.2度2θ、6.24度2θ
±
0.2度2θ、10.19度2θ
±
0.2度2θ或12.40度2θ
±
0.2度2θ。23.根据权利要求21所述的化合物，其中所述游离碱形式F具有对应于图33中所描绘的代表性X
‑
射线粉末衍...

【专利技术属性】
技术研发人员：查德，
申请(专利权)人：里科瑞尔姆IP控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：