一种合成磷酸西格列汀中间体的连续化方法技术

本发明专利技术属于药物合成领域，更具体地，涉及一种药物中间体的连续化生产。合成磷酸西格列汀中间体的连续化方法包括以下步骤：S1.在反应釜中加入初始物料，降温；S2.滴加酰氯试剂，搅拌2

【技术实现步骤摘要】
一种合成磷酸西格列汀中间体的连续化方法


[0001]本专利技术属于药物合成领域，更具体地，涉及一种药物中间体的连续化生产。

技术介绍

[0002]目前常用的合成西格列汀的方法为美国默克开发的以2，4，5
‑
三氯苯乙酸为起始原料的工艺路线。在上述工艺路线中，(2Z)
‑4‑
氧代
‑4‑
[3
‑
(三氟甲基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪
‑7‑
(8H)
‑
基]‑1‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁
‑2‑
酮（式I）的中间体对于最终得到的西格列汀的质量起着重要的影响。
[0003]式I专利号为CN100339354C的专利技术专利提供了通过不对称氢化来制备手性β－氨基酸衍生物的方法，在合成结构式为式I的化合物时，使用的新戊酰氯不仅价格较为昂贵，更重要的是，在该合成过程中，产生的大量的杂质无法直接排出，需要对上述合成物质进行进一步的纯化，否则将会影响西格列汀的后续结晶。此外，这样繁琐的工艺路线也会导致大量三废的产生，既不利于环境保护，而且大大增加了合成成本。专利号为CN106831783B的专利技术专利公开了一种磷酸西格列汀中间体的合成方法，使用乙酰氯替代新戊酰氯来进行缩合，同时添加了三氟乙酸来催化开环以降低反应温度，并加入了碳酸氢钠中和了加入和产生的多余酸，最后过滤干燥得到式I化合物。虽然该反应实现了连续化生产，但该反应中仍然会产生大量的三废物质，尤其是过程中使用的大量的乙腈溶剂，会造成浪费和污染。
[0004]因此，亟需开发一种不仅能进行连续化生产，而且能在式I中间体保持高收率和纯度的前提下形成回收循环的闭合合成路线。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种合成磷酸西格列汀中间体的连续化方法，连续化方法包括：S1.在反应釜中加入初始物料，降温；作为一种优选的实施方式，步骤S1中，降温至0
‑
1℃。
[0006]作为一种优选的实施方式，步骤S1中，初始物料包括2,4,5
‑
三氟苯乙酸、米氏酸、乙腈、酰化转移非酶催化剂和有机碱。
[0007]米氏酸的CAS号为2033
‑
24
‑
1，结构式如下：
米氏酸作为一种优选的实施方式，酰化转移非酶催化剂为DMAP和/或基于DMAP结构的催化剂。
[0008]优选的，酰化转移非酶催化剂为DMAP。
[0009]DMAP，中文名为4
‑
二甲氨基吡啶。
[0010]优选的，有机碱为胺类化合物。
[0011]胺类化合物包括但不限于N,N
‑
二异丙基乙胺（DIPEA），三乙胺，四乙胺。
[0012]优选的，胺类化合物为DIPEA。
[0013]优选的，2,4,5
‑
三氟苯乙酸、米氏酸、酰化转移非酶催化剂和有机碱的重量比为2000：（1655
‑
1760）：（100
‑
150）：（4700
‑
5000）。
[0014]进一步优选的，2,4,5
‑
三氟苯乙酸、米氏酸、酰化转移非酶催化剂和有机碱的重量比为2000：1668：129：4758。
[0015]S2.滴加酰氯试剂，搅拌2
‑
4h；作为一种优选的实施方式，步骤S2中，控制酰氯试剂滴加过程中的温度保持在1
‑
5℃。
[0016]酰氯试剂的滴加速度和滴加时间不做特定要求。
[0017]酰氯试剂选自草酰氯，己二酰氯，氯乙酰氯，三氯乙酰氯的至少一种。
[0018]优选的，酰氯试剂选自草酰氯，己二酰氯，氯乙酰氯，三氯乙酰氯的一种。
[0019]进一步优选的，酰氯试剂为草酰氯。
[0020]酰氯试剂和2,4,5
‑
三氟苯乙酸的重量比为（5
‑
9）：10。
[0021]进一步的，酰氯试剂和2,4,5
‑
三氟苯乙酸的重量比为7：10。
[0022]在上述反应过程中，酰氯试剂将2,4,5
‑
三氟苯乙酸上的羟基替换为氯，继续与米氏酸反应得到中间体SG
‑
A和氯化氢，氯化氢和有机碱进一步成盐。
[0023]中间体SG
‑
A的结构式如下：
[0024]S3.加入三唑并吡嗪盐酸盐，得到第一混合物；作为一种优选的实施方式，步骤S3具体为：加入三唑并吡嗪盐酸盐，升温至68
‑
71℃，保温搅拌5
‑
7h，得到第一混合物。
[0025]优选的，三唑并吡嗪盐酸盐和2,4,5
‑
三氟苯乙酸的重量比为（2300
‑
2500）：2000。
[0026]进一步优选的，三唑并吡嗪盐酸盐和2,4,5
‑
三氟苯乙酸的重量比为2405：2000。
[0027]优选的，三唑并吡嗪盐酸盐为3
‑
(三氟甲基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪盐酸盐。
[0028](三氟甲基)
‑
5,6,7,8
‑
四氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪盐酸盐的CAS号为762240926。
[0029]三唑并吡嗪盐酸盐和中间体SG
‑
A继续反应，即生成(2Z)
‑4‑
氧代
‑4‑
[3
‑
(三氟甲基)
‑
5,6
‑
二氢
‑
[1,2,4]三唑并[4,3
‑
a]吡嗪
‑7‑
(8H)
‑
基]‑1‑
(2,4,5
‑
三氟苯基)丁
‑2‑
酮（式I）。
[0030]步骤S1
‑
S3的反应过程中，保持反应处于氮气环境下。
[0031]S4.第一混合物减压蒸馏，收集馏出组分A和蒸馏剩余物A；初始物料中的乙腈作为发生反应的溶剂，在步骤S4中被蒸出，乙腈的沸点高于反应需要的68
‑
71℃的温度，因此在本专利技术的反应过程步骤S1
‑
S3中不易损失，并且极易通过步骤S4蒸馏回收。馏出组分A用于下一轮次所述的合成磷酸西格列汀中间体的连续化方法中，以此实现溶剂乙腈的循环利用而不造成浪费。
[0032]步骤S4中，馏出组分A中包括乙腈，馏出组分A中的乙腈的含量≥99wt本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种合成磷酸西格列汀中间体的连续化方法，其特征在于，所述合成磷酸西格列汀中间体的连续化方法包括以下步骤：S1.在反应釜中加入初始物料，降温；S2.滴加酰氯试剂，搅拌2
‑
4h；S3.加入三唑并吡嗪盐酸盐，得到第一混合物；S4.第一混合物减压蒸馏，收集馏出组分A和蒸馏剩余物A；S5.蒸馏剩余物A中加入酸酯，搅拌0.5
‑
1.3h，过滤，取滤液；S6.滤液加水，搅拌，分液，上层为酸酯层；酸酯层减压蒸馏，收集馏出组分B和蒸馏剩余物B；S7.向蒸馏剩余物B加入低粘度有机醚，搅拌1
‑
3h，过滤，滤饼干燥。2.根据权利要求1所述的合成磷酸西格列汀中间体的连续化方法，其特征在于，所述步骤S1中，降温至0
‑
1℃。3.根据权利要求2所述的合成磷酸西格列汀中间体的连续化方法，其特征在于，所述步骤S1中，初始物料包括2,4,5
‑
三氟苯乙酸、米氏酸、乙腈、酰化转移非酶催化剂和有机碱。4.根据权利要求3所述的合成磷酸西格列汀中间体的连续化方法，其特征在于，所述酰化转移非酶催化剂为DMAP和/或基于DMAP结构的催化剂。5.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：张巍，魏昊娟，周家骅，孙科，
申请(专利权)人：宙晟智维生命科学上海有限公司，
类型：发明
国别省市：