作为MAT2A抑制剂的杂环化合物制造技术

本发明专利技术涉及一种如式I所示的新颖化合物：一种作为MAT2A抑制剂的杂环化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其制备方法、药物组合物和其在制备用于在患有癌症的受试者中治疗所述癌症中的用途。本发明专利技术的MAT2A抑制剂化合物及其异构体、或其药学可接受的盐能够降低MAT2A的酶活性，治疗MTAP表达的减少或缺失、MTAP基因的缺失、MTAP蛋白功能的减少的癌症。MTAP蛋白功能的减少的癌症。MTAP蛋白功能的减少的癌症。

【技术实现步骤摘要】
作为MAT2A抑制剂的杂环化合物


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种作为MAT2A抑制剂的杂环化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其制备方法、药物组合物和其在制备用于在患有癌症的受试者中治疗所述癌症中的用途。

技术介绍

[0002]甲硫氨酸腺苷转移酶(MAT)(也称为S
‑
腺苷甲硫氨酸合成酶)是催化由甲硫氨酸和ATP合成S
‑
腺苷甲硫氨酸(SAM或AdoMet)的细胞酶；该催化被认为是甲硫氨酸循环的限速步骤。SAM是多胺生物合成中的丙氨基供体，并且是用于DNA甲基化的主要甲基供体，并且其参与基因转录和细胞增殖以及次级代谢产物的生成。
[0003]人类MAT的三种亚型包括在肝组织中表达的MAT1和MAT3，而MAT2A在人类细胞类型中普遍表达，是人类肿瘤中的主要形式。晶体结构和机制研究表明，尽管它们在氨基酸序列上有85％的一致性，但它们的作用机制存在显著差异。MAT2A以其纯化的活性形式形成功能同源二聚体，并与调节蛋白MAT2B结合。MAT2B通过增加MAT2A对ADOMet产物抑制的敏感性来调节MAT2A的活性，但不提供显著的速率增强。细胞定位研究表明，MAT2A在胞浆和细胞核中都存在。据报道，MAT2A的核浓缩发生在复制和随后的G2期，满足了DNA和组蛋白甲基化过程在S期细胞核内的高度甲基化要求。ADOMet在转甲基化反应中的活性已被确认为肺癌干细胞发展的限速因子，使MAT2A和蛋氨酸循环的相关酶成为抗癌药物的靶点。由MAT2A生产ADOMet的蛋氨酸来自膳食来源或多胺循环，在多胺循环中，由S
‑
甲基
‑5’‑
硫代腺苷磷酸化酶产生的5
‑
甲硫基
‑
D
‑
核糖1
‑
磷酸被循环为蛋氨酸。据报道，MAT2A蛋白在结肠癌、肝癌、胃癌、血液和肝脏等癌症中表达增加。大约15％的人类癌症显示MTAP(S
‑
甲基
‑5’‑
硫代腺苷磷酸化酶)基因缺失，因此缺乏多胺合成的蛋氨酸回收途径。MTAP在chr9p21中的缺失通常包括CDKN2a抑癌基因位点的缺失。MATP
‑
/
‑
癌细胞的综合遗传致死性研究表明，这些癌细胞对MAT2A、PRMT5和PRMT1的抑制增加了敏感性。
[0004]在肝细胞癌(HCC)中，发生MAT1A的下调和MAT2A的上调，其被称为MAT1A：MAT2A转换。伴随着MAT2B上调的转换导致较低的SAM含量，这为肝癌细胞提供了生长优势。由于MAT2A在促进肝癌细胞生长中起着至关重要的作用，因此它是抗肿瘤疗法的靶点。最近的研究表明，通过使用小干扰RNA进行的沉默基本上抑制了肝癌细胞的生长并诱导细胞凋亡。参见例如T.Li等人,J.Cancer 7(10)(2016)1317
‑
1327。
[0005]一些MTAP缺陷的癌细胞系对抑制MAT2A特别敏感，Marjon等人(Cell Reports15(3)(2016)574
–
587)。MTAP(甲硫腺苷磷酸化酶)是在正常组织中广泛表达的酶，该酶催化甲硫腺苷(MTA)转化为腺嘌呤和5
‑
甲基硫代核糖
‑1‑
磷酸。腺嘌呤被补救以产生腺苷一磷酸，并且5
‑
甲基硫代核糖
‑1‑
磷酸被转化为甲硫氨酸和甲酸盐。由于这种补救途径，当嘌呤的从头合成被例如抗代谢物如L
‑
阿拉诺新阻断时，MTA可以作为替代的嘌呤源。
[0006]在缺少MTAP缺失的其他癌症(包括肝细胞癌和白血病)中，MAT2A失调。J.Cai等人,Cancer Res.58(1998)1444
‑
1450；T.S.Jani等人,Cell.Res.19(2009)358
‑
369。通过RNA干
扰沉默MAT2A表达可在多种癌症模型中产生抗增殖作用，H.Chen等人,Gastroenterology133(2007)207
‑
218；Q.Liu等人Hepatol.Res.37(2007)376
‑
388。
[0007]许多人和鼠恶性细胞缺乏MTAP活性。MTAP缺陷不仅存在于组织培养细胞中，而且该缺陷也存在于原发性白血病、胶质瘤、黑色素瘤、胰腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、膀胱癌、星形细胞瘤、骨肉瘤、头颈癌、粘液性软骨肉瘤、卵巢癌、子宫内膜癌症、乳腺癌、软组织肉瘤、非霍奇金淋巴瘤和间皮瘤中。编码人MTAP的基因定位于人染色体9p上的区域9p21。该区域还含有肿瘤抑制基因p16INK4A(也称为CDKN2A)和p15INK4B。这些基因编码p16和p15，它们分别是周期蛋白D
‑
依赖性激酶cdk4和cdk6的抑制剂。
[0008]可选地，p16INK4A转录物可以是剪接成编码pl4ARF的转录物的可变读框(ARF)。p14ARF结合至MDM2并阻止p53的降解(Pomerantz等人(1998)Cell 92：713
‑
723)。9p21染色体区域是受关注的，因为它在多种癌症(包括白血病、NSLC、胰腺癌、胶质瘤、黑色素瘤和间皮瘤)中经常是纯合缺失的。缺失通常会使一个以上的基因失活。例如，Cairns等人((1995)Nat.Gen.11：210
‑
212)报道了在研究了500多个原发性肿瘤后，在这些肿瘤中鉴定的几乎所有缺失都涉及含有MTAP、p14ARF和Pl6INK4A的170kb区域。Carson等人(WO99/67634)报道了肿瘤发展阶段与编码MTAP的基因和编码p16的基因的纯合性丧失之间存在相关性。例如，据报道MTAP基因而不是p16INK4A的缺失在发展的早期阶段预示着癌症，而据报道编码p16和MTAP的基因的缺失预示着癌症处于更晚期的癌症发展阶段。在一些骨肉瘤患者中，MTAP基因在诊断时存在，但在稍后的时间点缺失(Garcia
‑
Castellano等人,Clin.Cancer Res.8(3)2002 782
‑
787)。
[0009]这些发现导致了寻找针对这些酶的有效药物的研究。两种MAT2A抑制药物已经进入临床1期试验阶段，法国施维雅药厂的AG
‑
270仍处于很早期的临床开发阶段，另外一个抑制剂IDE
‑
397处于招募的更早期阶段，临床疗效需要通过进一步的患者疗效数据来证实。
[0010]在WO2018039972中公开了治疗癌症的MAT2A酶抑制剂；WO2021158792提到了治疗自身免疫疾病或炎性疾病的MAT2A抑制剂；在WO2018045071中描述了治疗MAT2A的过表达介导的疾病或病症的MAT2A酶抑制剂；CN202080014106.0中还公开了治疗有需要的患者的MTAP缺陷型非小细胞肺癌(NSC本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.如式(I)所示的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，R1选自为C5‑
C6‑
芳环、5
‑
至6
‑
元杂芳环，其各自任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、
‑
NH2、羧基、
‑
CN、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷氧基；R2选自5
‑
至12
‑
元杂环、
‑
C(O)NHR
2a
、
‑
C(O)OR
2a
；R
2a
选自氢、C5‑
C6‑
芳环、5
‑
至6
‑
元杂芳环；R3选自5
‑
至9
‑
元芳基、5
‑
至9
‑
元杂芳基、
‑
N(CH3)C(O)
‑5‑
至6
‑
元杂芳环，其各自任选取代有一个或多个选自以下的取代基：羟基、卤素、
‑
NH2、羧基、
‑
CN、C1‑
C6‑
烷基、C1‑
C6‑
烷氧基。2.根据权利要求1所述的的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R1选自以下结构：3.根据权利要求1所述的的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R2选自以下结构：4.根据权利要求1所述的的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，所述R3选自以下结构：5.根据权利要求1所述的的化合物及其异构体、或其药学可接受的盐，其特征在于，其中所述卤素为F、Cl、Br、I，优选为F；所述C1‑
C6烷基为直链烷基、支链烷基或环烷基；所述C1‑
C6烷氧基为直链烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：韩磊，董思琪，荣家信，杨佳乐，肖小龙，
申请(专利权)人：艾立康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：