抗乙型肝炎病毒HBV的脲6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪活性剂制造技术

本发明专利技术总体上涉及新的抗病毒剂。具体来说，本发明专利技术涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物、包含此类化合物的组合物、抑制HBV病毒复制的方法、治疗或预防HBV感染的方法以及制造所述化合物的方法和中间体。述化合物的方法和中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗乙型肝炎病毒HBV的脲6,7
‑
二氢
‑
4H
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪活性剂


[0001]本专利技术总体上涉及新的抗病毒剂。具体来说，本专利技术涉及可以抑制由乙型肝炎病毒(HBV)编码的蛋白质或干扰HBV复制周期的功能的化合物、包含此类化合物的组合物、抑制HBV病毒复制的方法、治疗或预防HBV感染的方法以及制造所述化合物的方法。

技术介绍

[0002]慢性HBV感染是严重的全球性健康问题，影响了超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国125万人)。尽管可以使用预防性HBV疫苗，但由于在发展中国家的大多数地区未达最佳标准的治疗选择和持续不断的新感染率，慢性HBV感染的负担仍然是重大的尚未解决的世界性医学问题。当前的治疗不提供治愈，并且限于仅仅两类药剂(干扰素α和病毒聚合酶的核苷类似物/抑制剂)；耐药性、低效能和耐受性问题限制了它们的影响。
[0003]HBV的低治愈率至少部分归因于使用单一抗病毒剂很难实现病毒产生的完全抑制这一事实，以及被感染的肝细胞的细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持久存留。然而，HBV DNA的持久抑制减缓肝脏疾病的进展，并有助于预防肝细胞癌(HCC)。
[0004]当前用于HBV感染的患者的疗法的目的在于将血清HBV DNA降低到低的或不可检测的水平，并最终减少或阻止肝硬化和HCC的发生。
[0005]HBV是嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)的一种有包膜的部分双链DNA(dsDNA)病毒。HBV衣壳蛋白(HBV
‑
CP)在HBV复制中发挥必不可少的作用。HBV
‑
CP的主要生物学功能是充当结构蛋白，以包裹前基因组RNA并形成不成熟的衣壳粒子，所述衣壳粒子自发地从细胞质中许多拷贝的衣壳蛋白二聚体自组装。
[0006]HBV
‑
CP还通过其C
‑
端磷酸化位点的不同磷酸化状态来调控病毒DNA合成。另外，HBV
‑
CP还可能利用位于HBV
‑
CP的C
‑
端区的富含精氨酸的结构域中的核定位信号，来促进病毒的松弛的环状基因组的核易位。
[0007]在细胞核中，作为病毒cccDNA微型染色体的组分，HBV
‑
CP可以在cccDNA微型染色体的功能中发挥结构和调控作用。HBV
‑
CP还与内质网(ER)中的病毒大包膜蛋白相互作用，并触发完整病毒粒子从肝细胞的释放。
[0008]与HBV
‑
CP相关的抗HBV化合物已有报道。例如，已显示包括名为AT
‑
61和AT
‑
130的化合物在内的苯基丙烯酰胺衍生物(Feld J.等，Antiviral Res.2007,76,168)和来自于Valeant的一类的噻唑烷
‑4‑
酮(WO2006/033995)抑制前基因组RNA(pgRNA)包装。
[0009]F.Hoffmann
‑
LA Roche AG已公开了用于HBV疗法的一系列3
‑
取代的四氢
‑
吡唑并[1,5
‑
a]吡嗪(WO2016/113273、WO2017/198744、WO2018/011162、WO2018/011160、WO2018/011163)。
[0010]在基于组织培养的筛选中发现了杂芳基二氢嘧啶类化合物(HAP)(Weber等，Antiviral Res.2002,54,69)。这些HAP类似物充当合成的别构活化剂，并且能够诱导导致HBV
‑
CP降解的异常衣壳形成(WO99/54326、WO 00/58302、WO 01/45712、WO 01/6840)。也已
描述了其他HAP类似物(J.Med.Chem.2016,59(16),7651
‑
7666)。
[0011]来自于F.Hoffman
‑
La Roche的HAP的一个亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2014/184328、WO2015/132276和WO2016/146598)。来自于Sunshine Lake Pharma的相似亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2015/144093)。其他HAP也已显示出具有对抗HBV的活性(WO2013/102655，Bioorg.Med.Chem.2017,25(3)pp.1042
‑
1056)，并且来自于Enanta Therapeutics的相似亚类显示出类似的活性(WO2017/011552)。来自于Medshine Discovery的另一个亚类显示出类似的活性(WO2017/076286)。另一个亚类(Janssen Pharma)显示出类似的活性(WO2013/102655)。
[0012]哒嗪酮和三嗪酮的一个亚类(F.Hoffman
‑
La Roche)也显示出对抗HBV的活性(WO2016/023877)，四氢吡啶并吡啶的一个亚类也是如此(WO2016/177655)。来自于Roche的三环4
‑
吡啶酮
‑3‑
甲酸衍生物的一个亚类也显示出类似的抗HBV活性(WO2017/013046)。
[0013]来自于Novira Therapeutics(现在是Johnson&Johnson Inc.的一部分)的氨磺酰基
‑
芳基酰胺的一个亚类也显示出对抗HBV的活性(WO2013/006394、WO2013/096744、WO2014/165128、WO2014/184365、WO2015/109130、WO2016/089990、WO2016/109663、WO2016/109684、WO2016/109689、WO2017/059059)。硫醚
‑
芳基酰胺的相似亚类(也来自于Novira Therapeutics)显示出对抗HBV的活性(WO2016/089990)。另外，芳基
‑
氮杂环庚烷的一个亚类(也来自于Novira Therapeutics)显示出对抗HBV的活性(WO2015/073774)。来自于Enanta Therapeutics的芳基酰胺的一个亚类显示出对抗HBV的活性(WO2017/015451)。
[0014]也已显示来自于Janssen Pharma的氨磺酰基衍生物具有对抗HBV的活性(WO2014/033167；WO2014/033170；WO2017001655；J.Med.Chem,2018,61(14)6247
‑
6260)。
[0015]也来自于Janssen Pharma的乙二酸单酰胺取代的吡咯酰胺衍生物的一个亚类也已被显示具有对抗HBV的活性(WO2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式II的化合物，其中
‑
R1是苯基或吡啶基，其任选地被卤素、C1
‑
C4
‑
烷基、C3
‑
C6
‑
环烷基、C1
‑
C4
‑
卤代烷基或C≡N取代一次、两次或三次；
‑
R2是H或甲基；
‑
R3是C1
‑
C4烷基，所述C1
‑
C4
‑
烷基是未取代的或被氘、OH或卤素取代一次、两次或三次；
‑
R4选自C1
‑
C2
‑
烷基
‑
O
‑
C1
‑
C4
‑
烷基、C1
‑
C2
‑
羟基烷基、C1
‑
C2
‑
烷基
‑
O
‑
C1
‑
C4
‑
卤代烷基、C1
‑
C2
‑
烷基
‑
NH
‑
C1
‑
C4
‑
卤代烷基、C1
‑
C2
‑
烷基
‑
O
‑
C3
‑
C6
‑
环烷基、C1
‑
C2
‑
烷基
‑
S
‑
C1
‑
C4
‑
烷基、C1
‑
C2
‑
烷基
‑
SO2‑
C1
‑
C4
‑
烷基、C1
‑
C2
‑
烷基
‑
C≡N、C1
‑
C2
‑
烷基
‑
C3
‑
C7
‑
杂环烷基、C1
‑
C2
‑
烷基
‑
O
‑
C(＝O)(C3
‑
C7
‑
环烷基)NH2、C1
‑
C2
‑
烷基
‑
O
‑
C(＝O)(C1
‑
C6
‑
烷基)NH2、芳基和芳基，其中芳基或杂芳基任选地被卤素或C1
‑
C6烷基取代一次、两次或三次；
‑
R3和R4任选地相连以形成5、6或7员杂环，其中所述杂环是未取代的或被卤素、OH、羧基、OCF3、OCHF2或C≡N取代一次、两次或三次；
‑
X是O、CH2或NR5；
‑
m是0、1、2或3；
‑
R5是H或C1
‑
C4
‑
烷基；或其可药用盐，或式II的化合物或其可药用盐的溶剂化物或水合物，或式II的化合物或其可药用盐或溶剂化物或水合物的前体药物。2.根据权利要求1所述的式II的化合物，其中
‑
R1是苯基或吡啶基，其任选地被卤素、C1
‑
C4
‑
烷基、C3
‑
C6
‑
环烷基、C1
‑
C4
‑
卤代烷基或C≡N取代一次、两次或三次；
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R2是H或甲基；
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R3是C1
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C4烷基，所述C1
‑
C4
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烷基是未取代的或被氘或卤素取代一次、两次或三次；
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R4选自C1

【专利技术属性】
技术研发人员：阿拉斯泰尔，
申请(专利权)人：艾库里斯有限及两合公司，
类型：发明
国别省市：