一种制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体的方法和实施该方法的专用中间体技术

本发明专利技术公开了一种制备替格瑞洛关键中间体VII及其消旋体的方法，以化合物V或其消旋体为原料，经酸性水解得到化合物VI或其消旋体，再经Curtis重排得到化合物VII或其消旋体，采用该方法制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体所采用的起始原料价格低而且容易得到，反应条件对溶剂的要求低，操作安全简便，对环境友好，采用该专用中间体制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体后处理简单方便，比较容易实现大规模化生产。

【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术公开了一种制备替格瑞洛关键中间体VII及其消旋体的方法，以化合物V或其消旋体为原料，经酸性水解得到化合物VI或其消旋体，再经Curtis重排得到化合物VII或其消旋体，采用该方法制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体所采用的起始原料价格低而且容易得到，反应条件对溶剂的要求低，操作安全简便，对环境友好，采用该专用中间体制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体后处理简单方便，比较容易实现大规模化生产。【专利说明】一种制备替格瑞洛关键中间体及其消旋体的方法和实施该方法的专用中间体
本专利技术属于有机合成
。具体为一种用于减少急性冠脉综合征(ACS)患者的心血管死亡和心脏病发作的替格瑞洛关键中间体的全新合成方法。技术背景替格瑞洛是美国阿斯利康(AstraZeneca)公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体(purinoceptor 2, P2)亚型Ρ2Π2,不需要代谢激活,对二磷酸腺苷(ADP)引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，能有效改善急性冠心病患者的症状。与噻吩并吡啶类药物不同，替格瑞洛对P2Y12受体是可逆抑制剂，所以对于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人尤为适用。(IR, 2S)-2-(3, 4_二氟苯基)环丙胺(化合物VII)及其消旋体是替格瑞洛制备过程中的关键中间体，现有技术对该化合物主要有以下几种合成方法: 路线一:W02008018822A1报道了该化合物的合成，该路线以邻二氟苯和氯乙酰氯为原料，经傅克酰基化反应、不对称还原反应、环合反应、水解反应、Hoffman降解得到化合物VII。【权利要求】1.一种制备替格瑞洛关键中间体VII及其消旋体的方法，其特征是:以化合物V或其消旋体为原料，经酸性水解得到化合物VI或其消旋体，再经Curtis重排得到化合物VII或其消旋体 2.根据权利要求1所述的制备替格瑞洛关键中间体VII及其消旋体的方法，其特征是:化合物V或其消旋体是以化合物IV或其消旋体为原料，在碱性条件下环合得到的，其中X为卤素原子 3.根据权利要求2所述的制备替格瑞洛关键中间体VII及其消旋体的方法，其特征是:在化合物IV中，其中的X优选为氯原子。4.根据权利要求2所述的制备替格瑞洛关键中间体VII及其消旋体的方法，其特征是:化合物IV或其消旋体是按以下步骤制备的: a)以邻二氟苯为原料，与氯丙酰氯发生傅克反应得到化合物I; b)化合物I以Corey-Baksh1-Shibata试剂或硼氢化钠进行还原,得到化合物II或其消旋体； c)化合物II或其消旋体与氰化钠反应得到化合物III或其消旋体； d)化合物III或其消旋体经卤化，或经O-磺酰化，或引入其他O-离去基团得到化合物IV或其消旋体 5.根据权利要求1所述的制备替格瑞洛关键中间体VII及其消旋体的方法，其特征是:化合物V或其消旋体是以化合物VIII或其消旋体为原料，在碱性条件与IX反应制备 6.实施权利要求1所述的制备替格瑞洛关键中间体VII及其消旋体的方法的专用中间体，其特征是:合成化合物VII或其消旋体的专用中间体IV或其消旋体，具有以下结构: 7.根据权利要求6所述的实施制备替格瑞洛关键中间体VII及其消旋体的方法的专用中间体，其特征是:合成化合物VII或其消旋体的另一专用中间体V或其消旋体，具有以下结构:【文档编号】C07C253/30GK103508899SQ201310501516【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年10月23日 优先权日:2013年10月23日 【专利技术者】陈平, 彭少平, 蔡振伟, 安荣昌 申请人:开原亨泰制药股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备替格瑞洛关键中间体VII及其消旋体的方法，其特征是：以化合物V或其消旋体为原料，经酸性水解得到化合物VI或其消旋体，再经Curtis重排得到化合物VII或其消旋体??。472106dest_path_image001.jpg,114440dest_path_image002.jpg

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈平，彭少平，蔡振伟，安荣昌，
申请(专利权)人：开原亨泰制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：