一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种反式-（1R,2S）-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，包括以下步骤：1）消旋的氯代苯乙醇(Ⅰ)与N-保护脯氨酸，在缩合剂A1和催化剂C1的作用下，得到手性氯代醇(Ⅱ)；2）手性氯代醇(Ⅱ)在碱性条件下产生环氧化合物(Ⅲ)；3）环氧化合物(Ⅲ)与TEPA反应，在碱性条件下生成环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)；4）环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)在碱性条件下脱去酯基，生成环丙基甲酸(Ⅴ)；5）环丙基甲酸(Ⅴ)与叠氮化物通过Curtius重排生成目标化合物（3）。本发明专利技术具有如下技术效果：1）所用合成工艺路线步骤少，操作简单,易于工业化生产；2）所用到动力学拆分法合成手性氯代醇（Ⅱ），反应条件简单，易于操作；3）采用TEPA法合成环丙基甲酸乙酯，产物收率高，顺反选择性好，纯度在99%以上。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗凝血药物替卡格雷的中间体的制备方法，具体 地说，涉及一种反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法。
技术介绍
由阿斯利康公司(AstraZeneca)研发的替卡格雷(Ticagrelor)于2011年7月20日获FDA批准用于减少急性冠状动脉综合征(ACS)患者血栓事件的发生。替卡格雷是一种新型的，具有选择性的抗凝血药，也是首个可逆的结合型P2Y12腺苷二磷酸受体(ADP)拮抗齐U，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。替卡格雷的化学结构如下式所示

【技术保护点】
一种反式？（1R,2S）？2？(3,4？二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1）消旋的氯代苯乙醇(Ⅰ)与手性有机小分子N？保护脯氨酸，在缩合剂A1和催化剂C1的作用下，发生动力学拆分反应，高选择性得到手性氯代醇(Ⅱ),反应式如下；；2）将步骤1）中制得的手性氯代醇(Ⅱ)在碱性条件下产生环氧化合物(Ⅲ),反应式如下；；3）将步骤2）中制得的环氧化合物(Ⅲ)与TEPA反应，在碱性条件下生成环丙基甲酸乙酯(Ⅳ),反应式如下；；4）将步骤3）中制得的环丙基甲酸乙酯(Ⅳ)在碱性条件下脱去酯基，生成环丙基甲酸(Ⅴ),反应式如下；；5）将步骤4）中制得的环丙基甲酸(Ⅴ)与叠氮化物通过Curtius重排生成目标化合物（3）,反应式如下；。23259dest_path_image001.jpg,418469dest_path_image002.jpg,232841dest_path_image003.jpg,117620dest_path_image004.jpg,384654dest_path_image005.jpg

【技术特征摘要】
1.一种反式-(lR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 1)消旋的氯代苯乙醇(I)与手性有机小分子N-保护脯氨酸，在缩合剂Al和催化剂Cl的作用下，发生动力学拆分反应，高选择性得到手性氯代醇(II )，反应式如下；2.根据权利要求I所述的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤I)中的N-保护脯氨酸选自Boc-R-脯氨酸、Cbz-R-脯氨酸、Bz-R-脯氨酸或Bn-R-脯氨酸；所述的缩合剂Al选自I-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、I-羟基-苯并-三氮唑、二环己基碳二亚胺或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N, N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯，所述的催化剂Cl选自4- 二甲氨基吡啶，所述的溶剂为非质子性溶剂，所述的N-保护脯氨酸的用量为0. 5-0. 9当量，所述的反应温度为-20 30°C。3.根据权利要求2所述的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的非质子性溶剂选自DMF、DMSO、DCM或二氯乙烷，所述的N-保护脯氨酸的用量为o. 7当量，所述的反应温度为室温。4.根据权利要求I所述的反式-(IR，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的制备方法，其特征在于，所述的步骤2)中碱为氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：王明文，吴鹏程，唐虹，
申请(专利权)人：江苏富泽药业有限公司，
类型：发明
国别省市：