一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法。该方法依次包括如下步骤：采用2‑氧杂环戊甲酸乙酯为原料，与硝基甲烷进行缩合反应后，经氢化还原成环，再通过红铝还原得到产物。本发明专利技术采用了一条全新的合成路线，通过三步反应制备得到了格列齐特关键中间体八氢环戊烷并[c]吡咯，大大缩短了合成步骤，总收率有较大的提高，有效的控制了成本。本发明专利技术采用的原料均为市售，各步反应均为常规操作，并且反应条件温和，易于控制，能有效的提高生产的安全性。

Method for preparing gliclazide intermediate eight hydrogen cyclopentane and [c] pyrrole

The invention discloses a method for preparing gliclazide intermediate eight hydrogen cyclopentane and [c] pyrrole. The method comprises the following steps: using 2 oxygen heterocyclic amyl ethyl formate as raw material, condensation with nitromethane after hydrogenation by reductive cyclization, and then obtained the product through the red aluminum reduction. A new synthetic route of the invention is adopted, through three step reaction was obtained. The key intermediate of gliclazide eight hydrogen cyclopentane and [c] pyrrole, shorten the synthesis steps, the total yield is greatly improved, the effective control of the cost. The raw materials adopted by the invention are all sold in the market, and the reaction in each step is routine operation, and the reaction condition is moderate, easy to control, and can effectively improve the safety of production.

【技术实现步骤摘要】
一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法
本专利技术涉及一种磺酰脲类降糖药物格列齐特中间体的制备方法，具体涉及一种化合物八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法。
技术介绍
格列齐特(Gliclazide)作为一种广泛使用的降糖药，已经在国内外广泛应用，特别适用于各种亚型的非胰岛素依赖型糖尿病病人，并且副作用较小，但是生产工艺的陈旧导致成本一直居高不下，使得该药品的市场售价相对较高，阻碍了该药品的大规模使用。因此改进格列齐特的生产工艺成为该领域工作者的热点，而八氢环戊烷并[c]吡咯作为其关键中间体，原来一直采用邻戊二甲酸酯作为原料，经过一系列的还原、卤代、环合等等步骤制备得到，该工艺虽然目前已经工业化，但是步骤较长，期间还原用到的还原剂有一定的危险性，对设备和工人的要求都较高，而且总收率不尽如人意。本申请通过一系列的实验总结了一条全新的合成路线，采用2-氧杂环戊甲酸乙酯为原料，与硝基甲烷进行缩合反应后，经氢化还原成环，再通过红铝还原得到产物，仅通过三步就制备到产物，大大缩短了合成步骤，总收率有较大的提高，有效的控制了产品的成本。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺简单、反应条件温和，易于控制，总收率高的格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法。为达上述目的，本专利技术的技术方案如下：一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯按照如下步骤获得：A.2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制备按照质量比1:11.76-23.53:0.43-0.59称取2-氧杂环戊甲酸乙酯、17％乙醇钠乙醇溶液和硝基甲烷，然后在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-氧杂环戊甲酸乙酯和17％乙醇钠乙醇溶液，搅拌均匀后滴加硝基甲烷，滴加完毕后升温至50℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，常压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，再蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；B.六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制备按照质量比1:0.1:4-10称取2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、10％钯碳催化剂和甲醇，然后在高压反应器中加入2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、甲醇和10％钯碳催化剂，加毕搅拌均匀后用氢气置换体系，再用氢气加压，在50-60℃、2-4MPa压力下搅拌反应6-10小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂，残余物加入少量乙酸乙酯保持0℃条件下搅拌4小时，过滤收集析出的固体，用少量冷的乙酸乙酯洗涤，干燥后得到的黄色固体为六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)；C.八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备按照质量比1:1-2:2-6称取六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)、红铝的甲苯溶液和甲苯，然后在反应器中加入六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)、红铝的甲苯溶液和甲苯，然后室温下搅拌反应2小时，再升温至50℃继续搅拌反应8-20小时，反应完毕后冷却至室温，加入适量的稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节PH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残余物减压蒸馏，收集80-90℃/55mmHg馏分，得到淡黄色油状液体，为八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)。本专利技术的优点：1.本专利技术采用了一条全新的合成路线，通过三步反应制备得到了格列齐特关键中间体八氢环戊烷并[c]吡咯，大大缩短了合成步骤，总收率有较大的提高，有效的控制了成本。2.本专利技术采用的原料均为市售，各步反应均为常规操作，并且反应条件温和，易于控制，能有效的提高生产的安全性。具体实施方式下面通过具体的实施例进一步说明本专利技术是如何实现的：实施例1A.2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制备在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-氧杂环戊甲酸乙酯(156g，1.0mol)和17％乙醇钠乙醇溶液(3670g)，搅拌均匀后滴加硝基甲烷(91.5g，1.5mol)，滴加完毕后升温至50℃继续搅拌反应12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，常压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，再蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物170.2g，为2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，收率约85.5％，收率经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；B.六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制备在高压反应器中加入2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)(199g，1.0mol)、甲醇(1950g)和10％钯碳催化剂(19.9g)，加毕搅拌均匀后用氢气置换体系，再用氢气加压，在50-60℃、4MPa压力下搅拌反应10小时，反应结束后，冷却至室温，过滤除去催化剂，滤液蒸馏除去溶剂，残余物加入少量乙酸乙酯保持0℃条件下搅拌4小时，过滤收集析出的固体，用少量冷的乙酸乙酯洗涤，干燥后得到的黄色固体100.4g，为六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)，收率约80.3％；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：1.36-1.89(6H，m)，2.11-2.23(2H，m)，3.25-3.51(2H，m)。FAB-MS(m/z)：:126(M+H)；C.八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)的制备在反应器中加入六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)(125g，1.0mol)、红铝的甲苯溶液(250g)和甲苯(750g)，然后室温下搅拌反应2小时，再升温至50℃继续搅拌反应20小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，残余物减压蒸馏，收集80-90℃/55mmHg馏分，得到淡黄色油状液体89.7g，为八氢环戊烷并[c]吡咯(Ⅰ)，收率约80.8％；1HNMR(CDCl3，500MHz)δ：1.37-1.62(8H，m)，2.63-2.81(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:112(M+H)。实施例2其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制备方法如下：在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-氧杂环戊甲酸乙酯(156g，1.0mol)和17％乙醇钠乙醇溶液(1840g)。搅拌均匀后滴加硝基甲烷(67.1g，1.1mol)，滴加完毕后升温至50℃继续搅拌反应8小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，常压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，再蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物153.7g，为2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，收率约77.2％，收率经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。实施例3其他步骤与实施例1相同，只是A步骤的2-(硝基甲基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯按照如下步骤获得：

【技术特征摘要】
1.一种格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齐特中间体八氢环戊烷并[c]吡咯按照如下步骤获得：A.2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)的制备按照质量比1:11.76-23.53:0.43-0.59称取2-氧杂环戊甲酸乙酯、17％乙醇钠乙醇溶液和硝基甲烷，然后在带有搅拌和加热装置的反应器中加入2-氧杂环戊甲酸乙酯和17％乙醇钠乙醇溶液，搅拌均匀后滴加硝基甲烷，滴加完毕后升温至50℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，常压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，再蒸馏除去溶剂，得到黄色油状物，为2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)粗品，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；B.六氢环戊烷并[c]吡咯基-1(2H)-酮(Ⅲ)的制备按照质量比1:0.1:4-10称取2-(硝基甲基)-1-环戊烯甲酸乙酯(Ⅱ)、10％钯碳催化剂和甲醇，然后在高压反应器...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋爱萍，
申请(专利权)人：安徽金鼎医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34