本发明专利技术公开了一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基‑2‑胺盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：采用环戊二甲酸酐为原料，与单保护的肼反应后，再通过红铝还原得到保护的六氢环戊并[c]吡咯基‑2‑胺，最后水解得到产品。本发明专利技术提出了一条全新的合成路线，所用原料工艺成熟，市场供应充足且来源广泛，并且各步反应条件温和、工艺简单，达到了绿色生产的要求，降低了生产成本。
【技术实现步骤摘要】
一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种磺酰脲类降糖药物格列齐特中间体的制备方法，具体涉及一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法。
技术介绍
格列齐特(Gliclazide)在临床应用中具有很好的降低血糖和改善凝血功能的双重作用，作为第二代磺酰脲类口服降糖药物，抗药性较小，临床疗效显著。在我国人民生活水平日益提高的今天，作为富贵病的糖尿病也越来越受到更多的关注，因此对降糖类药物的研究也是具有较重要的实际意义。格列齐特(Gliclazide)目前应用较为广泛，特别对于各种亚型的非胰岛素依赖型糖尿病病人效果显著，并且副作用较小，但是生产工艺的陈旧导致成本较高，直接影响药品的受众面。因此改进格列齐特的生产工艺成为该领域工作者的研究热点之一，而六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐作为其关键中间体，主要有两种制备方法：一，采用环戊二酰胺作为原料，经过一系列的还原、亚硝化、还原等步骤制备得到，该工艺虽然目前已经工业化，但是期间用到亚硝酸盐，有一定的危险性，对设备和工人的要求都较高，而且总收率不尽如人意；二，采用环戊二甲酸酐作为原料与水合肼反应，再通过还原制备得到产物，该方法虽然较为简洁，但是容易生成二酰肼的副产物，同时也有偶联混合物的产生，导致后续分离困难，而且收率较为有限，目前尚无法应用于生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种工艺简单、便于操作且无损环境的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法。为达上述目的，我们进行了一系列实验，提出了一条全新的合成路线。本专利技术采用如下技术方案：一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法，以式(I)表示的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐按照如下步骤获得：具体包括如下反应步骤：A.1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备在带有搅拌和加热装置的反应器中，按照1:5-10的质量比加入1,2-环戊二甲酸酐和溶剂DMF，搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至78-83℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌35-35分钟，过滤收集析出的固体，为1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；所述N-Boc-肼与1,2-环戊二甲酸酐的质量比为1:0.94-1.14；B.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备在反应器中按照1:2-6的质量比加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)和甲苯，搅拌均匀后缓慢滴加红铝的甲苯溶液，滴加时间控制在3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却，滴加完毕后再升温至56-65℃继续搅拌反应10-20小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)，经HPLC检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；所述红铝的甲苯溶液与1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的质量比为1:1-2；C.六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备在反应器中按照1:4-8:3-6的质量比加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)、1,4-二氧六环和4N的稀盐酸，然后室温下搅拌反应6-8小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌25-35分钟，冷却至0℃静置5-7小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品。本专利技术的优点如下：1.本专利技术采用环戊二甲酸酐为原料，通过与单保护的肼反应后，在进行还原和水解制备到产物，大大提高了反应的选择性，同时收率和产品质量也有较明显的提高，有效的控制了产品的成本。2.本专利技术采用了一条全新的合成路线，可以避免形成二酰肼和偶联副产物，有效的提高了原料的利用率和总收率。3.本专利技术采用的原料均为市售，各步反应均为常规操作，并且反应条件温和，易于控制，在降低成本的同时提高了产品的竞争力。具体实施方式下面结合具体的实施例对本专利技术进行进一步说明。实施例1A.1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备在带有搅拌和加热装置的反应器中加入1,2-环戊二甲酸酐(140g，1.0mol)和DMF(1400g)。搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼(158.4g，1.2mol)，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至80℃继续搅拌反应12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌30分钟，过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品228.7g，收率约90.0％，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。B.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备在反应器中加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)(254g，1.0mol)和甲苯(1500g)，搅拌均匀后滴加红铝的甲苯溶液(508g)，滴加过程约3小时，滴加过程中控制混合物温度不超过30℃，必要时用冰水浴冷却。滴加完毕后再升温至60℃继续搅拌反应20小时，反应完毕后冷却至室温，加入稀盐酸淬灭，再加入稀氢氧化钠溶液调节pH至碱性，过滤除去不溶物，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，蒸馏除去大部分溶剂，残余物加入正己烷打浆，过滤收集析出的固体，固体用正己烷洗涤后干燥得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)191.3g，收率约84.6％，经HPLC检测含量大于97％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应。取少量粗品经甲醇精制后检测，1HNMR(d-DMSO，500MHz)δ：1.35-1.63(17H，m)，2.62-2.80(4H，m)。FAB-MS(m/z)：:255(M+H)。C.六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)的制备在反应器中加入六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)(226g，1.0mol)、1,4-二氧六环(1800g)和4N的稀盐酸(1350g)，然后室温下搅拌反应8小时，反应完毕后过滤除去不溶物，再将水相减压浓缩除去大部分溶剂，得到的残余物加入到丙酮中，搅拌30分钟，冷却至0℃静置6小时，趁冷过滤收集析出的固体，为六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)粗品，经过甲醇-水混合液重结晶可得到六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐(Ⅰ)精品，为白色或淡黄色固体147.3g，收率约90.6％。1HNMR(D2O，50本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基‑2‑胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基‑2‑胺盐酸盐按照如下步骤获得：
【技术特征摘要】
1.一种格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐的制备方法，其特征在于：以式(I)表示的格列齐特中间体六氢环戊并[c]吡咯基-2-胺盐酸盐按照如下步骤获得：具体包括如下反应步骤：A.1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)的制备在带有搅拌和加热装置的反应器中，按照1:5-10的质量比加入1,2-环戊二甲酸酐和溶剂DMF，搅拌均匀后分批加入N-Boc-肼，加入过程中保持温度不超过35℃，然后升温至78-83℃继续搅拌反应8-12小时，反应完毕后降至室温，过滤除去不溶物，减压蒸馏除去大部分溶剂，得到的残余物加入到蒸馏水中，搅拌35-35分钟，过滤收集析出的固体，为1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)粗品，经HPLC检测含量大于95％，不需要进一步纯化可直接用于下一步反应；所述N-Boc-肼与1,2-环戊二甲酸酐的质量比为1:0.94-1.14；B.六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅲ)的制备在反应器中按照1:2-6的质量比加入1，3-氧杂-六氢环戊并[c]吡咯基-2-(N-Boc)-胺(Ⅱ)和甲苯，搅拌均匀后缓慢滴加红铝的甲苯溶液，滴加时间控制在3小时，滴...
【专利技术属性】
技术研发人员：蒋爱萍，
申请(专利权)人：安徽金鼎医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34
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