胍化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及用于抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的胍化合物及其用途。更具体地，本发明专利技术涉及通过抑制线粒体氧化磷酸化和重编程细胞代谢来预防或治疗OXPHOS相关疾病，特别是癌症的药物组合物。

Guanidine compounds and their uses

The present invention relates to the inhibition of mitochondrial oxidative phosphorylation (OXPHOS) guanidine compounds and their use. More specifically, the invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating OXPHOS related diseases, especially cancer, by inhibiting mitochondrial oxidative phosphorylation and reprogramming cell metabolism.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】胍化合物及其用途
本专利技术涉及用于抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的胍化合物及其用途。更具体地，本专利技术涉及用于通过抑制线粒体氧化磷酸化和重编程细胞代谢来预防或治疗OXPHOS相关疾病，特别是癌症的药物组合物。
技术介绍
细胞代谢对于生成诸如ATP和生物质等资源以供它们生长是必不可少的。产生ATP的代谢途径是线粒体中的糖酵解和OXPHOS。正常细胞通过OXPHOS在线粒体中产生ATP，因为每个葡萄糖分子产生38个ATP分子。然而快速生长的细胞使用糖酵解产生ATP，乳酸是该过程的最终代谢物。因为氧是在OXPHOS期间接受电子的分子，因此长期以来，认为对OXPHOS的依赖性是由氧的可用性决定的。最近，研究表明氧不是OXPHOS的决定因素，而是因为快速生长的细胞对于生物质和NADH/NADPH的细胞需求主动选择利用糖酵解而非OXPHOS。癌细胞是转化代谢和不受控增殖的最佳例子。20世纪20年代，奥托·瓦伯格博士注意到癌细胞主要利用糖酵解，且产生高水平的乳酸。癌症代谢的高度糖酵解性质目前被称为“瓦伯格效应”。糖酵解代谢特征引起这样的推测，即，癌细胞可能具有功能障碍的线粒体。然而，最近的研究表明OXPHOS在癌细胞，特别是癌干细胞样群、迁移的癌细胞、转移中的循环癌细胞中的重要性。二甲双胍(Metformin)是用于治疗糖尿病的双胍化合物。这是已知的已经在临床上使用一段时间的OXPHOS抑制剂。几项回顾性流行病学研究指出，用二甲双胍治疗的糖尿病患者的癌症发生率较低。二甲双胍的抗癌作用已在乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌的体外和体内模型得到证实。因阳离子性质，二甲双胍进入细胞依赖于有机阳离子转运体1(OCT1)，因而造成弱的效力和分布，二甲双胍的功效受到限制。许多研究使用更有效的双胍类和抗糖尿病药物——苯乙双胍(Phenformin)来证明OXPHOS抑制剂的抗癌作用。苯乙双胍比二甲双胍更亲脂，并且进入细胞对OCT1的依赖性较小。若干项研究表明苯乙双胍具有抑制肿瘤生长的活性，并防止细胞的抗靶向治疗性的增加(YuanP,ProcNatlAcadSci.2013,110(45):18226-18231)。苯乙双胍显示出抑制可能造成耐药性和疾病复发的缓慢生长癌细胞或JARID1B高细胞的生长(RoeschA,CancerCell,2013,23(6):811-825)。在过去十年中，主要的抗癌治疗集中在开发原癌基因或信号传导蛋白(例如，激酶和生长因子受体)的抑制剂。在大多数情况下，反应率是较低的。最佳疗法的初始反应明显看起来有前景，但大多数患者的癌症会复发且更具侵略性并且耐药。复发的真实机制仍有待发现，但已经报道了多种复发机制，例如同一靶标上的二次突变或不同途径的信号通路的激活。苯乙双胍克服耐药性的机制尚不清楚。OXPHOS抑制可以防止在与靶向治疗共同治疗后的重编程后的进一步重编程，因此它可能引起能量危机或阻止依赖于OXPHOS的缓慢生长群的生长。二甲双胍的功效和组织分布有限，苯乙双胍由于致命的安全问题已经从市场撤回。因此，用于糖尿病治疗的常规双胍类化合物作为抗癌剂具有局限性。
技术实现思路
技术问题本专利技术涉及胍化合物或其药学上可接受的盐，其具有改善的抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和重编程细胞代谢的活性。本专利技术的另一个实施例是提供用于预防或治疗线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)相关疾病的药物组合物，或预防或治疗与线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)相关疾病的方法，包括向有需要的对象施用本专利技术化合物。本专利技术的另一个实施例是提供包含胍化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的抗癌药物组合物。技术方案为了实现该技术目的，本专利技术的实施例涉及胍化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物，与常规药物相比，即使在使用量较小的情况下，这些化合物也具有优异的抑制癌细胞生长、癌症转移和癌症复发的作用。另外，本专利技术的实施例涉及胍化合物抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)或重编程细胞代谢的用途。具体实施方式下文更详细地解释本专利技术。在另一个方面，本专利技术提供一种选自由以下化合物组成的组中的化合物：具有式1的胍化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物：[化学式1]在化学式(1)中，R1和R2独立地为H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；或和与其相连接的N结合在一起形成3-8元饱和或不饱和的杂环烷基基团，优选为5-6元饱和或不饱和的杂环烷基，其中所述杂环烷基的环可以可选地包括选自由N、O和S组成的组中的至少一个杂原子，并被至少一个基团取代，所述至少一个基团选自由H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C2烷氨基组成的组中，R3和R4独立地为H或C1-C4烷基，n为0、1或2，和R5为H、C3-C7环烷基、或由化学式2表示的芳基，[化学式2]R6、R7、R8、R9和R10独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、SR11或OR12，其中R11和R12独立地为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基或C6-C10芳基，或R6、R7、R8、R9和R10与相邻的取代基相连形成5-6元饱和环。当化学式1中的R3和R4为氢时，所述化合物如化学式3所示：[化学式3]R1、R2、R5和n的定义与在化学式1中的定义相同。在化学式1中，R3和R4为氢时，化学式3中所示的R5为芳基时，所述化合物如化学式4所示：[化学式4]R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10和n的定义与在化学式1中的定义相同。在化学式1、化学式3和化学式4中，R1和R2定义中的杂环烷基可以是可被至少一个基团取代的3-8元饱和杂环烷基，所述至少一个基团选自由H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C2烷氨基组成的组，R3和R4为氢，R5为由化学式2表示的芳基，其中R6、R7、R8、R9和R10的定义与在化学式1中的定义相同。在由化学式1表示的化合物的另一个实施例中，R1和R2的取代基和与其相连接的N结合在一起形成5-6元饱和或不饱和的杂环烷基，并且被卤素取代，R3和R4独立地为H，n为0、1或2，和R5为由化学式2表示的芳基，其中R6、R7、R8、R9和R10的定义与在上述化学式1中的定义相同。在由化学式1表示的化合物的另一个实施例中，R1和R2和与其相连接的N结合在一起形成5-6元饱和或不饱和的杂环烷基，并且被卤素取代，R3和R4独立地为H，n为0，和R5为由化学式2表示的芳基，其中R6、R7、R8、R9和R10为C1-C4卤代烷氧基。本文所用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。基团的例子包括甲基、乙基、丙基(正丙基、异丙基)、叔丁基、环丙基甲基、环丁基甲基、新戊基等。烷基可被至少一个卤素原子取代，例如F、Cl、Br或I，基团的例子包括CF3、CHF2、CH2F、CH2Cl等。本文所用的术语“卤”或“卤素”包括氟、氯、溴和碘。本文所用的术语“烷氧基”是指含有与氧原子键合的“烷基”的官能团。“烷基”的定义如上。本文所用的术语“卤代烷氧基”是指含有与氧原子键合的“卤代烷基”的官能团。“烷基”的定义如上。本文所用的术语“环烷基”是指非芳香碳环，包括环状本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种选自由以下化合物组成的组中的化合物：具有化学式1的化合物、具有化学式6的化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物：化学式1

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种选自由以下化合物组成的组中的化合物：具有化学式1的化合物、具有化学式6的化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物：化学式1其中，R1和R2独立地为H、或C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基、或和与其相连接的N结合在一起形成3-8元饱和或不饱和的杂环烷基基团，其中所述杂环烷基环任选地包括选自由N、O和S组成的组中的至少一个杂原子，并被至少一个基团取代，所述至少一个基团选自由H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C2烷氨基组成的组，R3和R4独立地为H或C1-C4烷基，n为0、1或2，和R5为H、C3-C7环烷基、或由化学式2表示的芳基，[化学式2]R6、R7、R8、R9和R10独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、SR11或OR12，其中R11和R12独立地为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、或C6-C10芳基、或与相邻的取代基相连形成5-6元饱和环。2.根据权利要求1所述的化合物，其中化学式1中的R3和R4为氢。3.根据权利要求1所述的化合物，其中具有化学式1的化合物选自由以下化合物组成的组：具有化学式4的胍化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物：化学式4其中，R1和R2独立地为H、或C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基、或和与其相连接的N结合在一起形成3-8元饱和或不饱和的杂环烷基基团，其中所述杂环烷基环任选地包括选自由N、O和S组成的组中的至少一个杂原子，并被至少一个基团取代，所述至少一个基团选自由H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基和C1-C2烷氨基组成的组，n为0、1或2，和R5为H、C3-C7环烷基、或由化学式2表示的芳基，[化学式2]R6、R7、R8、R9和R10独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、SR11或OR12，其中R11和R12独立地为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、或C6-C10芳基、或与相邻的取代基相连形成5-6元饱和环。4.根据权利要求1所述的化合物，其中，在化学式1中，R1和R2和与其相连接的N结合在一起形成5-6元饱和或不饱和的杂环烷基基团，并被卤素取代，R3和R4独立地为H，n为0、1或2，和R5为由化学式2表示的芳基，其中R6、R7、R8、R9、和R10独立地为H、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷氧基、SR11或OR12，其中R11和R12独立地为C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、或C6-C10芳基、或与相邻的取代基相连形成5-6元饱和环。5.根据权利要求1所述的化合物，其中，在化学式1中，R1和R2和与其相连接的N结合在一起形成5-6元饱和或不饱和的杂环烷基，并被卤素取代，R3和R4独立地为H，n为0，和R5为由化学式2表示的芳基，其中R6、R7、R8、R9和R10独立地为C1-C4卤代烷氧基。6.一种化合物，选自由下列化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物组成的组中：N-(N-苯甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(5,6,7,8-四氢化萘-2-基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(3,4-二氯苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(2-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(3-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-溴苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4-(二甲氨基)哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-(甲硫基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-(三氟甲硫基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-异丙苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(3-氯-4-氟苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(5,6,7,8-四氢化萘-1-基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(3-苯氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-(三氟甲硫基)苯基)甲脒基)噻唑烷基-3-甲脒、N-(N-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲脒基)-3,3-二氟吡咯烷基-1-甲脒、N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4-氯哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(3-氯-4-碘苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-甲氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(3-甲氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-(三氟甲基)苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(3-溴-4-碘苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-苯氧基苯基)甲脒基)-4,4-二氟哌啶-1-甲脒、N-(N-(4-(三氟甲氧基)甲脒基)-4-乙氧基哌啶-1-甲脒、N-(N-(4...

【专利技术属性】
技术研发人员：金圣旭，金弘宇，俞尚嬉，李枝鲜，许惠真，李洪凡，鞠知爱，李荣佑，
申请(专利权)人：伊谬诺米特医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US