胍化合物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及用于抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的胍化合物及其用途。更具体地，本发明专利技术涉及通过抑制线粒体氧化磷酸化和重编程细胞代谢来预防或治疗OXPHOS相关疾病，特别是癌症的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
胍化合物及其用途本申请是申请日为2015年4月17日、申请号为201580020153.5、专利技术名称为“胍化合物及其用途”的中国专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及用于抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)的胍化合物及其用途。更具体地，本专利技术涉及用于通过抑制线粒体氧化磷酸化和重编程细胞代谢来预防或治疗OXPHOS相关疾病，特别是癌症的药物组合物。
技术介绍
细胞代谢对于生成诸如ATP和生物质等资源以供它们生长是必不可少的。产生ATP的代谢途径是线粒体中的糖酵解和OXPHOS。正常细胞通过OXPHOS在线粒体中产生ATP，因为每个葡萄糖分子产生38个ATP分子。然而快速生长的细胞使用糖酵解产生ATP，乳酸盐是该过程中的最终代谢物。长期以来，对OXPHOS的依赖性被认为是取决于氧的可用性，因为氧是在OXPHOS期间接受电子的分子。最近，研究表明氧不是OXPHOS的决定因素，而是快速生长的细胞中对于生物质和NADH/NADPH的细胞需求主动选择利用糖酵解而非OXPHOS。癌细胞是代谢转型和增殖不受控的最佳实例。20世纪20年代，OttoWarburg博士注意到癌细胞主要利用糖酵解，且产生高水平的乳酸。癌症代谢的高度糖酵解性质目前称为“Warburg效应”。糖酵解代谢特征导致这样的推测，即，癌细胞可能具有功能障碍的线粒体。然而，最近的研究显示了OXPHOS在癌细胞，特别是癌干细胞样群体，迁移的癌细胞，转移中的循环癌细胞中的重要性。二甲双胍是用于治疗糖尿病的双胍类药物。已知其是在临床上长时间使用的OXPHOS抑制剂。几项回顾性流行病学研究指出，用二甲双胍治疗的糖尿病患者的癌症发生率较低。二甲双胍的抗癌作用已在乳腺癌、结肠癌、前列腺癌和肺癌的体外和体内模型得到证实。二甲双胍的功效由于其弱的效力和分布而受到限制，这是由于其阳离子性质，因此依赖于有机阳离子转运蛋白1(OCT1)以便进入细胞。许多研究使用更有效的双胍和抗糖尿病药物，苯乙双胍以证明OXPHOS抑制剂的抗癌作用。苯乙双胍比二甲双胍更亲脂，并且对OCT1进入细胞的依赖性较小。几个研究表明苯乙双胍具有抑制肿瘤生长的活性，并阻止耐受靶向治疗的细胞上升(YuanP,ProcNatlAcadSci.2013,110(45):第18226-18231页)。苯乙双胍显示抑制可能是负责耐药性和疾病复发的缓慢生长癌细胞或JARID1B高细胞的生长(RoeschA,CancerCell,2013,23(6),第811-825页)。在过去十年中，主要的抗癌治疗集中在开发原癌基因或信号传导蛋白，例如激酶和生长因子受体的抑制剂的开发。在大多数情况下，反应率是较低的。最佳疗法的初始反应显然看起来很有前途，但大多数患者的复发更具侵略性并且是耐药形式的癌症。复发的真实机制仍有待发现，但已经报道了多种复发机制，例如同一靶标上的二次突变或不同途径的信号通路的激活。苯乙双胍克服耐药性的机制尚不清楚。OXPHOS抑制可以防止在与靶向治疗共同治疗后的重编程后的进一步重编程，因此它可能引起能量危机或阻止依赖于OXPHOS的缓慢生长群体的生长。二甲双胍的功效和组织分布有限，并且由于致命的安全问题，苯乙双胍已经从市场撤回。因此，用于糖尿病治疗的常规双胍作为抗癌剂具有局限性。
技术实现思路
技术问题本专利技术涉及胍化合物或其药学上可接受的盐，其具有改善的抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)和重编程细胞代谢的活性。本专利技术的另一实施方式是提供用于预防或治疗线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)相关疾病的药物组合物，或预防或治疗与线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)相关疾病的方法，包括将本专利技术化合物给予有此需要的对象。本专利技术的另一实施方式是提供包含胍化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分的抗癌药物组合物。技术方案为了实现该技术目的，本专利技术的实施方式涉及相比于常规药物，对癌细胞生长、癌症转移和癌症复发具有优异抑制作用的胍化合物、其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物，即使利用较低量的化合物。另外，本专利技术的实施方式涉及胍化合物抑制线粒体氧化磷酸化(OXPHOS)或重编程细胞代谢的用途。附图简述结合附图并参考以下详述，会更完整地理解本专利技术，其许多伴随的优点将是显而易见的，图中：图1显示了实施例1中获得的化合物与达沙替尼联合对A549细胞的治疗效果。图2显示了实施例1中获得的化合物与GDC0941组合对U937细胞的治疗效果。图3显示了实施例1中获得的化合物与GDC0941组合对A549细胞的治疗效果。图4显示了实施例1中获得的化合物与达沙替尼联合对H1975细胞的治疗效果。图5显示了实施例104中获得的化合物与达沙替尼联合对H1975细胞的治疗效果。图6显示了实施例1中获得的化合物或苯乙双胍对维罗非尼(Vemurafenib)在使用SK-MEL-239细胞的异种抑制物模型中的治疗效果。专利技术详述下文更详细地解释本专利技术。在另一方面，本专利技术提供的化合物包括化学式1和化学式6所示化合物，药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物。在另一方面，本专利技术提供选自下组的化合物：式1所示胍化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物：[化学式1]式中，R1是H、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，优选H或C1-C4烷基，R2、R3和R4独立为H或C1-C4烷基，A是单键或-C(NH)-NH-、-C(O)-、-C(NR7)-、–C(O)NH-或-O-、-S-，其中R7是H或C1-C4烷基，R5是单键或-(CH2)n-，R6是选自下组的至少一种：C3-C10环烷基、3-7-元杂环烷基、C6-C12芳基、6-12-元杂芳基、7-11-元苯并环烷基和7-11-元苯并杂环烷基，其中环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、苯并环烷基和苯并杂环烷基可被选自下组的至少一个取代：氢、羟基、卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C7环烷基、C6-C9芳基烷基、SO2NH2、OR8和NR10R11，其中R8、R10和R11独立为氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C6-C12芳基。在一方面，本专利技术提供选自下组的化合物：式6所示胍化合物、药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物和前药衍生物：[化学式6]式中，R1和R2独立为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基；或者与毗邻的取代基相连形成3-7-元饱和或不饱和的环烷基或杂环烷基，R3和R4独立为H或C1-C4烷基，Y是NH或O，和R17是-OR18、-SR19或-NR20R21，其中R18、R19、R20和R21独立为氢、C1-C4烷基、C6-C12芳基或C6-C9芳基烷基，C6-C12芳基和C6-C9芳基烷基可被选自下组的至少一个取代：氢、卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.选自下组的化合物、或其药学上可接受的盐：/nN-1-(3,4-二氯)苯乙基双胍,/nN-1-(3-甲氧基)苯乙基双胍,/nN-1-(2-氟)苯乙基双胍,/nN-1-(4-异丙基)苯乙基双胍,/nN-1-(2,4-二甲基)苯乙基双胍,/nN-1-(4-氟-2-甲基)苯乙基双胍,/nN-1-(2,4-二甲基)苄基双胍,/nN-1-(2-甲基)苯乙基双胍,/nN-1-(2-溴)苯乙基双胍,/nN-1-(4-苯乙基)苯乙基双胍,/nN-1-(3,4-二甲基)苄基双胍,/nN-1-(2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基)双胍,/nN-1-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)双胍,/nN-1-(3-(4-环丙基苯基)丙基)双胍,/nN-1-(4-苯基)苄基双胍,/nN-1-(3-氯-4-甲基)苯乙基双胍,/nN-1-(4-氯-3-甲基)苯乙基双胍,/nN-1-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基双胍,/nN-1-(4-溴-3-甲基)苄基双胍,/nN-1-(3,4-二溴)苯乙基双胍,/nN-1-(4-碘-3-溴)苯乙基双胍,/nN-1-(4-溴-3-氯)苯乙基双胍,/nN-1-(3-碘-4-氯)苯乙基双胍,/nN-1-(3-碘-4-溴)苯乙基双胍,/nN-1-(3-溴-4-氯)苯乙基双胍,/nN-1-(4-碘-3-甲氧基)苯乙基双胍,/nN-1-(3-氯-4-碘)苯乙基双胍,/nN-1-(2-甲氧基-4-氯)苯乙基双胍,/nN-1-(2-甲氧基-4-溴)苯乙基双胍,/nN-1-(3,4-二氯)苯乙基-N5-甲基双胍,/nN-1-甲基-N-5-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)双胍,/nN-1-丙基-N-5-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)双胍,和/nN-1-丙基-N-5-(3,4-二氯)苯乙基双胍。/n...

【技术特征摘要】
20140417 KR 10-2014-0046290;20140627 KR 10-2014-001.选自下组的化合物、或其药学上可接受的盐：
N-1-(3,4-二氯)苯乙基双胍,
N-1-(3-甲氧基)苯乙基双胍,
N-1-(2-氟)苯乙基双胍,
N-1-(4-异丙基)苯乙基双胍,
N-1-(2,4-二甲基)苯乙基双胍,
N-1-(4-氟-2-甲基)苯乙基双胍,
N-1-(2,4-二甲基)苄基双胍,
N-1-(2-甲基)苯乙基双胍,
N-1-(2-溴)苯乙基双胍,
N-1-(4-苯乙基)苯乙基双胍,
N-1-(3,4-二甲基)苄基双胍,
N-1-(2-(5,6,7,8-四氢萘-1-基)乙基)双胍,
N-1-(2-(5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙基)双胍,
N-1-(3-(4-环丙基苯基)丙基)双胍,
N-1-(4-苯基)苄基双胍,
N-1-(3-氯-4-甲基)苯乙基双胍,
N-1-(4-氯-3-甲基)苯乙基双胍,
N-1-2-(2,3-二氢-1H-茚-5-基)乙基双胍,
N-1-(4-溴-3-甲基)苄基双胍,
N-1-(3,4-二溴)苯乙基双胍,
N-1-(4-碘-3-溴)苯乙基双胍,
N-1-(4-溴-3-氯)苯乙基双胍,
N-1-(3-碘-4-氯)苯乙基双胍,
N-1-(3-碘-4-溴)苯乙基双胍,
N-1-(3-溴-4-氯)苯乙基双胍,
N-1-(4-碘-3-甲氧基)苯乙基双胍,
N-1-(3-氯-4-碘)苯乙基双胍,
N-1-(2-甲氧基-4-氯)苯乙基双胍,
N-1-(2-甲氧基-4-溴)苯乙基双胍,
N-1-(3,4-二氯)苯乙基-N5-甲基双胍,...

【专利技术属性】
技术研发人员：金圣旭，金弘宇，俞尚嬉，李枝鲜，许惠真，李洪凡，鞠知爱，李荣祐，金美廷，曹雄，
申请(专利权)人：伊谬诺米特医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US