一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种1－苄基－3－哌啶醇的合成方法，包括以下步骤：无载体固定的R－杏仁醇腈酶的制备；1－苄基－3－哌啶醇中间体合成；1－苄基－3－哌啶醇的合成。与现有方法相比，该合成方法不仅立体选择较高，同时产率较高。

Synthesis of 1-benzyl-3-piperidinol

【技术实现步骤摘要】
一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法
本专利技术属于医药原料合成
，具体而言，涉及一种医药中间体的合成方法；更具体而言，涉及一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法。
技术介绍
1-苄基-3-哌啶醇是贝尼地平(Benidipine)的关键中间体，后者可由其通过一步酯化反应得到。贝尼地平具有降低血压、抗心绞痛、保护肾脏的功效，此外，贝尼地平对骨骼代谢也具有一定影响。贝尼地平是第二代二氢吡啶类钙拮抗药物，作用效果强于硝苯地平、氨氯地平，对血管具有良好的保护功能。在合成过程中，所使用的中间体1-苄基-3-哌啶醇为(R)-1-苄基-3-哌啶醇。1-苄基-3-哌啶醇的合成路径主要有以下几种：第一种，以3-羟基吡啶为原料，先在高压条件下加氢反应得到3-羟基哌啶；后者进一步与苄基氯或苄基溴反应得到1-苄基-3-哌啶醇。例如美国专利US2802007A等公开了使用铑、钯或铂等贵金属作为催化剂催化加氢反应。然而，上述合成工艺对设备要求较高，且反应条件严苛，操作危险性高，不适合连续化生产。第二种，以3-羟基吡啶为原料，先通过季铵化反应得到3-羟基吡啶季铵盐；后者进一步还原得到1-苄基-3-哌啶醇。例如，中国专利申请CN101817779A公开了使用硅藻土负载的新镍基催化剂在中等氢气压力(3～5atm)下催化还原3-羟基吡啶季铵盐的合成工艺。该合成工艺有效降低了加氢压力，提高了产物纯度；然而，该合成工艺的立体选择性不高，产物实际上是(R)-1-苄基-3-哌啶醇和(S)-1-苄基-3-哌啶醇的外消旋混合物。第三种，以γ-叠氮基甲基-γ-丁内酯为原料，先经过钯碳在高压条件下催化扩环反应，并经氢化锂铝或硼烷-四氢呋喃还原得到3-羟基哌啶；后者进一步与苄基氯或苄基溴反应得到1-苄基-3-哌啶醇。例如，ThompsonC.M.等人使用上述工艺路线得到了哌啶结构的类似物。然而，该工艺路线同样存在与第一种工艺路线类似的缺点；而且，所得产物的立体选择性同样不高。第四种，以苄基四氢糠胺为原料，先使用氢卤酸成盐并且开环，然后再关环得到1-苄基-3-哌啶醇；或者，以四氢糠胺为原料，先使用氢卤酸成盐，然后在碱作用下与苄基氯或苄基溴反应得到1-苄基-3-哌啶醇。前者的实例参见日本专利申请JP特开平5-168493A；后者的实例参见中国专利申请CN106432059A。然而，该工艺路线的原料不容易得到；此外，反应的转化率和立体选择性较低。第五种，以4-溴丁醛为原料，先使用氢氰酸在R-杏仁醇腈酶作用下进行氰基转移反应，得到(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈。后者在硼烷-四氢呋喃还原条件下进行氰基还原反应，随后在碱性条件下通过亲核反应成环得到哌啶结构的类似物。该工艺路线中氰基转移反应的立体选择较高(ee90％)，但产率不高(约40％)。因而，针对现有技术的种种缺陷，需要寻找一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术目的在于提供一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法。所述合成方法不仅立体选择较高，同时产率较高。为实现上述目的，一方面，本专利技术采取以下技术方案：一种1-苄基-3-哌啶醇的合成方法，该方法包括如下步骤：(1)将R-杏仁醇腈酶粗品水溶液加入至叔丁醇水溶液中，在0-10℃下缓慢搅拌混合液，使其充分产生沉淀，静置0.5-3h；然后加入戊二醛对沉淀进行固定反应；使用柠檬酸缓冲液洗涤沉淀，离心，再使用乙腈、乙酸乙酯、乙醚分别洗涤沉淀，干燥后得到无载体固定的R-杏仁醇腈酶；(2)以4-溴丁醛为原料，在R-杏仁醇腈酶催化剂作用下与外消旋的氢氰酸供体进行氰基转移反应，得到1-苄基-3-哌啶醇中间体，即(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈；(3)(R)-1-羟基-4-溴-1-丁腈与BH3·THF反应，减压蒸馏后加无机碱并使用有机溶剂萃取，过滤，减压蒸馏；加入无机碱和苄基卤化物反应；使用有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸馏，收集101-104℃的馏分；馏分通过快速柱色谱纯化，最终得到(R)-1-苄基-3-哌啶醇。根据本专利技术所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的R-杏仁醇腈酶粗品水溶液的浓度为50-150g/L。优选地，所述步骤(1)的R-杏仁醇腈酶粗品水溶液的浓度为75-125g/L。在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)的R-杏仁醇腈酶粗品水溶液的浓度为100g/L。在本专利技术中，所述步骤(1)的R-杏仁醇腈酶粗品由苦杏仁粉碎后经乙酸乙酯脱脂制得。该方法是本领域技术人员所熟知的。在本专利技术随后具体的实施方式中，按照刘森林等人的方法(《催化学报》，2001，22(1)，P67)进行制备。根据本专利技术所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的叔丁醇水溶液的浓度为80-100％(v/v)。优选地，所述步骤(1)的叔丁醇水溶液的浓度为85-95％(v/v)。在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)的叔丁醇水溶液的浓度为90％(v/v)。根据本专利技术所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的戊二醛与所述R-杏仁醇腈酶粗品的重量比为(1.2-2.0)：1。优选地，所述步骤(1)的戊二醛与所述R-杏仁醇腈酶粗品的重量比为(1.4-1.8)：1。在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)的戊二醛与所述R-杏仁醇腈酶粗品的重量比为1.6：1。根据本专利技术所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的固定反应的反应温度为0-10℃，反应时间为12-48h。优选地，所述步骤(1)的固定反应的反应温度为2-6℃，反应时间为18-36h。在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)的固定反应的反应温度为4℃，反应时间为24h。根据本专利技术所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的柠檬酸缓冲液的pH值为4-5。优选地，所述步骤(1)的柠檬酸缓冲液的pH值为4.2-4.8。在一个具体的实施方式中，所述步骤(1)的柠檬酸缓冲液的pH值为4.5。根据本专利技术所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氢氰酸供体选自式I的化合物，其中，m＝0-5的整数。优选地，m＝1-4的整数。在一个具体的实施方式中，m＝2。在另一个具体的实施方式中，m＝3。根据本专利技术所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氢氰酸供体与4-溴丁醛的摩尔比为(1.2-1.8)：1。优选地，所述步骤(2)的氢氰酸供体与4-溴丁醛的摩尔比为(1.4-1.6)：1。在一个具体的实施方式中，所述步骤(2)的氢氰酸供体与4-溴丁醛的摩尔比为1.5：1。根据本专利技术所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的无载体固定的R-杏仁醇腈酶与4-溴丁醛的用量比为(15-25)：1g/mol。优选地，所述步骤(2)的无载体固定的R-杏仁醇腈酶与4-溴丁醛的用量比为(18-22)：1g/mol。在一个具体的实施方式中，所述步骤(2)的无载体固定的R-杏仁醇腈酶与4-溴丁醛的用量比为20：1g/mol。根据本专利技术所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种1－苄基－3－哌啶醇的合成方法，该方法包括如下步骤：/n(1)将R－杏仁醇腈酶粗品水溶液加入至叔丁醇水溶液中，在0－10℃下缓慢搅拌混合液，使其充分产生沉淀，静置0.5－3h；然后加入戊二醛对沉淀进行固定反应；使用柠檬酸缓冲液洗涤沉淀，离心，再使用乙腈、乙酸乙酯、乙醚分别洗涤沉淀，干燥后得到无载体固定的R－杏仁醇腈酶；/n(2)以4－溴丁醛为原料，在R－杏仁醇腈酶催化剂作用下与外消旋的氢氰酸供体进行氰基转移反应，得到1－苄基－3－哌啶醇中间体，即(R)－1－羟基－4－溴－1－丁腈；/n(3)(R)－1－羟基－4－溴－1－丁腈与BH

【技术特征摘要】
1.一种1－苄基－3－哌啶醇的合成方法，该方法包括如下步骤：
(1)将R－杏仁醇腈酶粗品水溶液加入至叔丁醇水溶液中，在0－10℃下缓慢搅拌混合液，使其充分产生沉淀，静置0.5－3h；然后加入戊二醛对沉淀进行固定反应；使用柠檬酸缓冲液洗涤沉淀，离心，再使用乙腈、乙酸乙酯、乙醚分别洗涤沉淀，干燥后得到无载体固定的R－杏仁醇腈酶；
(2)以4－溴丁醛为原料，在R－杏仁醇腈酶催化剂作用下与外消旋的氢氰酸供体进行氰基转移反应，得到1－苄基－3－哌啶醇中间体，即(R)－1－羟基－4－溴－1－丁腈；
(3)(R)－1－羟基－4－溴－1－丁腈与BH3·THF反应，减压蒸馏后加无机碱并使用有机溶剂萃取，过滤，减压蒸馏；加入无机碱和苄基卤化物反应；使用有机溶剂萃取，干燥，过滤，减压蒸馏，收集101－104℃的馏分；馏分通过快速柱色谱纯化，最终得到(R)－1－苄基－3－哌啶醇。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的R－杏仁醇腈酶粗品水溶液的浓度为50－150g/L；和/或，
叔丁醇水溶液的浓度为80－100％(v/v)；和/或，
戊二醛与所述R－杏仁醇腈酶粗品的重量比为(1.2－2.0)：1。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(1)的固定反应的反应温度为0－10℃，反应时间为12－48h。


4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，所述步骤(2)的氢氰酸供体选自式I的化合物，...

【专利技术属性】
技术研发人员：滕世涛，王熙红，杨淑萍，郑海轩，薛春啟，
申请(专利权)人：山东华素制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37