常山酮及其中间体的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种常山酮及其中间体的合成方法，其反应式如下。其中：R

Synthesis of Changshan ketone and its intermediates

The invention relates to a synthesis method of Changshan ketone and its intermediates, and the reaction formula is as follows. Among them: R

【技术实现步骤摘要】
常山酮及其中间体的合成方法
本专利技术涉及化学合成
，特别是涉及一种常山酮及其中间体的合成方法。
技术介绍
常山酮(Halofuginone，式1)，是天然产物常山碱(Febrifugine)的卤代衍生物，又名溴氯常山酮、氯喹酮、卤夫酮。常山酮为新型广谱抗球虫药，对多种鸡球虫均有较强的抑杀作用，用药后明显控制球虫病症状，并完全抑制卵囊排出(堆形艾美耳球虫除外)，从而使环境不再污染，减少再感染的可能性。对球虫发育周期中的3个阶段即子孢子，第一代裂殖体和第二代裂殖体都有明显的抑杀作用。常山酮化学结构独特，因而与现有的其他抗球虫药无交叉抗药性。另外，常山酮还被发现具有特异性抑制成纤维细胞合成I型胶原纤维，其可以预防肝纤维化、肺纤维化、硬皮病等以I型胶原合成过多为特征的疾病。2002年，欧洲已批准常山酮用于治疗全身性硬化症。常山类生物碱的哌啶环结构不稳定，因此常山碱和异常山碱可以通过“retro-conjugate-conjugateaddition”过程进行相互转化，而利用这种相互转化的性质也成为常山类生物碱全合成的主要策略之一。例如，YasuoTakeuchi在2001年报道了异常山碱(Isofebrifugine)和常山碱(Febrifugine)的异构化反应(如式I所示)，异常山碱在各种溶剂中加热时可转化成常山碱并达到平衡，成功从异常山碱合成了常山碱(Tetrahedron,2001,57,1213-1218)。常山酮是常山碱的卤化衍生物，在化学结构上，只有芳环的两个氢被溴和氯取代，而哌啶环部分与常山碱是相同的。经发现，常山酮(1)和异常山酮(13)也存在相互转化的性质(Tetrahedron,2017,73,5493-5499，如式II所述)，利用这种性质也成功地从异常山酮合成了常山酮(CN201010257723.1、CN201310243084.7)。根据常山酮的结构特点和逆合成分析，其可拆分为哌啶环侧链和喹唑啉片段，喹唑啉片段可以与A、B、C三种类型的哌啶环中间体连接合成常山酮(如式III所示)。这些对接方式和详细的合成路线可以阅读PaulEvans等人所著的关于常山酮合成的综述文章[Bioorganic&MedicinalChemistry,2018,26(9),2199-2220]。如前文所述，利用常山酮和异常山酮可以相互转化的性质是常山酮全合成的主要策略之一，因为常山类生物碱哌啶环上的羟基和羰基侧链为顺式结构时更容易构建，且羟基和羰基侧链为顺式时可以形成半缩酮结构而减少羟基的保护步骤。而B类型的中间体正是这种合成策略的关键中间体。合成B类型中间体关键步骤在于如何引入哌啶环的2-位侧链(G或H)。在文献中主要包括两种引入哌啶环2-位侧链的方法，一种是以N-保护的哌啶酮(D)为原料进行烯丙基烷基化反应[ChemicalandPharmaceuticalBulletin,1999,47,905-906；Synthesis,1999,10,1814-1818；JournalofMedicinalChemistry,2003,46,4351-4359；ACSMedicinalChemistryLetters,2014,5,572-575；专利US20084287、CN201010257723.1、CN201310243084.7]。另外一种以3-羟基吡啶(F)为原料经多步反应合成中间体E，中间体E进行烯丙基迁移重排反应[JournalofMedicinalChemistry,2003,46,4351-4359；ChemicalandPharmaceuticalBulletin,1999,47,905-906；Synthesis,1999,10,1814-1818]，如下式IV所示。上述两种引入哌啶环2-位侧链的方法存在的共同缺点是选择性不好。若在哌啶环上的其他位置引入了相同的侧链，可导致产生相似结构的杂质。结构相似，则理化性质与目标产物相似，而不易分离纯化。此外，利用这种策略报道的全合成方法，在哌啶环氮原子的保护基选择上大多数选择了甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基(Boc)、苄氧甲酰基(Cbz)、三氯乙氧甲酰基(Troc)或苄基(Bn)，这些保护基需要在强酸、强碱或还原条件下脱除以制备目标产物，对于常山酮的不稳定性质是不利的。结果也导致收率较低，或产品质量不好，或纯化繁琐。在Takeuchi,Y等报道的文献中，化合物I在三氟化硼乙醚作用下生成了呋喃化合物J[Heterocycles,2000,53,2247-2252]。我们在合成路线的开发过程中，也遇到了类似问题，消旋体化合物K在TMSI作用下脱除保护基也生成了类似结构的化合物L，如式V所示。由此说明，用路易斯酸脱除保护基主要生成呋喃环化合物(例如副产物J、L)。在T.M.M.Maiden等报道的文献[Org.Biomol.Chem.,2018,16,4159]中，化合物M用氢溴酸脱除Cbz保护基，只得到16％的目标产物N，而脱保护的主要产物是O(式VI)。该文的作者推测副产物的产生机理如式VII所示。我们在路线开发中用盐酸或氢溴酸脱除消旋体化合物K的保护基时也得到了几乎与上文一样的结果，如式VIII所示，在反应0.5h以内只得到产物P，延长反应时间得到是产物O，未检测到目标产物N的生成。由此说明，用质子酸脱除保护基主要生成哌啶环开环副产物和亚胺副产物(例如副产物P和O)。同样，在强碱条件下脱除保护基也不能得到理想的结果。例如，在LaurenceE.Burgess.报道的文献中[TetrahedronLetters,1996,37,(19),3255-3258]，化合物Q用氢氧化钾脱去哌啶环上的乙氧甲酰基，仅仅以10％的收率得到目标产物R，如式IX所示。在一些专利和文献中，用还原的方法脱除哌啶环上氮的保护基。如专利CN201010257723.1、CN201310243084.7在脱除三氯乙氧甲酰基(Troc)保护的消旋体化合物S时使用的是锌粉、乙酸。我们重复该实验时发现，虽然没有发生上文所述的一些副反应，但却发现芳环上溴原子也被还原脱除，生成消旋体化合物T。同样我们也尝试了消旋体化合物M在钯催化下氢化脱保护方案，结果也发生了溴原子的还原脱除生成消旋体化合物T，如式X所示。即使是以A、C或其他类型的中间体的合成路线，也存在较多问题，如总收率较低、反应条件苛刻、原料价格昂贵、需要柱层析分离纯化等。因此，现有合成方法制备的产品较难符合常山酮的质量标准，也不能满足常山酮庞大的市场需求，更不用说达到ICH的申报要求。
技术实现思路
本专利技术提供了一种常山酮中间体的合成方法。该中间体的合成方法工艺简单、产物杂质少、无需柱层析纯化、收率高。具体技术方案如下：一种具有式9所示结构的常山酮中间体的合成方法，包括如下步骤：(a)乙酰氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式9所示结构的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有式9所示结构的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：



(a)乙酰氨基丙二酸二乙酯在碱和催化剂作用下与2，3-二氯丙烯发生烷基化反应，生成式2的化合物；
(b)式2的化合物在酸催化下发生水解脱羧反应，生成式3的化合物；
(c)式3的化合物在酸催化下发生酯化反应，生成式4的化合物；
(d)式4的化合物在碱和催化剂的作用下与4-卤代丁酸酯发生氮的烷基化反应，然后再与氨基保护试剂进行氮的保护反应，生成式5的化合物；
(e)式5的化合物在碱作用下发生Dieckmann缩合反应，生成式6的化合物；
(f)式6的化合物在无机盐作用下发生脱羧反应，生成式7的化合物；
(g)式7的化合物经还原剂作用发生还原反应，生成式8的化合物；
(h)式8的化合物发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物；
反应式如下：



其中：
R1选自：甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；
R2选自：甲基、乙基；
R3选自：甲氧甲酰基、乙氧甲酰基、叔丁氧甲酰基、苄氧甲酰基、三氯乙氧甲酰基或苄基。


2.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(a)所述碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、氢化钾中的至少一种；及/或，
步骤(a)所述催化剂为季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾、碘化锂中的任意一种；及/或，
步骤(a)所述烷基化反应的溶剂选自乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；及/或，
步骤(a)所述烷基化反应的反应温度为20～120℃；及/或，
步骤(a)所述乙酰氨基丙二酸二乙酯、2，3-二氯丙烯、催化剂与碱的摩尔比是1∶1～2∶0.1～0.5∶1～3。


3.根据权利要求2所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，所述季铵盐与碘化物的摩尔比为1∶2～6。


4.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(b)所述酸为氯化氢水溶液，所述氯化氢水溶液的浓度是5～12mol/L；及/或，
所述式2的化合物与氯化氢的摩尔比是1∶5～30。


5.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(c)所述酸选自硫酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸中的任意一种；及/或，
步骤(c)所述酯化反应的溶剂选自乙醇、碳酸二乙酯、碳酸二甲酯、甲醇、丙醇、苄醇中的至少一种；及/或，
步骤(c)所述酯化反应的反应温度是0～120℃。


6.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(d)所述碱选自碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的4-卤代丁酸酯选自4-溴丁酸酯、4-氯丁酸酯、4-碘丁酸酯中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的催化剂为季铵盐或季铵盐与碘化物的组合，所述季铵盐选自四丁基溴化铵、四乙基溴化铵、四丁基碘化铵、苄基三乙基氯化铵中的任意一种，所述碘化物选自碘化钠、碘化钾中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述氮的烷基化反应的溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的氮的烷基化反应的反应温度为20～100℃；及/或，
步骤(d)所述的式4的化合物与4-卤代丁酸酯、碱、催化剂的摩尔比是1∶1～1.5∶1～3∶0.01～0.2；及/或，
步骤(d)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸苄酯、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸三氯乙酯、溴化苄、氯化苄中的任意一种；及/或，
步骤(d)所述的氨基保护试剂与式4的化合物的摩尔比是0.8～2∶1；及/或，
步骤(d)所述氮的保护反应的反应温度是0～100℃。


7.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(e)所述碱选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠、氢化锂、二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钾中的任意一种；及/或，
步骤(e)所述Dieckmann缩合反应的溶剂选自四氢呋喃、甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇中的任意一种或两种的组合；及/或，
步骤(e)所述反应的碱与式5的化合物的摩尔比是1～3∶1；及/或，
步骤(e)所述的Dieckmann缩合反应的反应温度是-20～80℃。


8.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(f)所述的无机盐选自氯化钠、氯化锂、溴化钠、溴化锂中的任意一种；及/或，
步骤(f)所述脱羧反应的反应溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂选自二甲基亚砜、环丁砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种；及/或，
步骤(f)所述无机盐与式6的化合物的摩尔比是1～3∶1；及/或，
步骤(f)所述的脱羧反应的反应温度是100～150℃。


9.根据权利要求8所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(f)中的有机溶剂、水与式6的化合物的体积质量比是3～5L∶0.1～1L∶1kg。


10.根据权利要求1所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，步骤(g)所述的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、氢化锂铝、二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠、硼烷、钠汞齐、三叔丁氧基氢化铝锂中的任意一种；及/或，
步骤(g)所述还原反应的溶剂是乙醇；及/或，
步骤(g)所述还原剂与式7的化合物的摩尔比1～2∶1；及/或，
步骤(g)所述还原反应的温度为0～10℃。


11.根据权利要求1-10任一项所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，R3为苄氧甲酰基，式8的化合物在酸的作用下发生氮的脱保护反应，生成式9的化合物，所述酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸中的至少一种；步骤(h)所述的脱保护反应的溶剂是乙酸、水、或水与醇的组合，所述醇是甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种。


12.根据权利要求1-10任一项所述的常山酮中间体的合成方法，其特征在于，R1为乙基；R2为乙基；R3为苄氧甲酰基。


13.一种具有式1所示结构的常山酮的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：



(i)式9的化合物在碱的作用下与氨基保护试剂反应，生成式10的化合物；
(j)式10的化合物与烯烃卤化试剂和水反应，生成式11的化合物；
(k)式11的化合物与式12的化合物在碱作用下反应，然后再脱去哌啶环氮上的9-芴甲氧甲酰基保护基，生成式13的化合物；
(l)式13的化合物发生异构化反应，生成式1的化合物；
反应式如下：



其中：
X选自：氯、溴或碘，优选溴。


14.根据权利要求13所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的任意一种；及/或，
步骤(i)所述的氨基保护试剂选自氯甲酸-9-芴基甲酯、9-芴基甲基-1-苯并三唑基碳酸酯、9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯中的任意一种；及/或，
步骤(i)所述反应的溶剂为有机溶剂与水的组合，所述有机溶剂为1，4-二氧六环、四氢呋喃中的任意一种；及/或，
步骤(i)所述碱、氨基保护试剂与式9的化合物的摩尔比是1～5∶1～2∶1；及/或，
步骤(i)所述反应的温度为0～20℃。


15.根据权利要求13所述的常山酮的合成方法，其特征在于，步骤(j)所述的烯烃卤化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺、三氯异氰尿酸、1,3-二氯-5,5-二甲基乙内酰脲、1,3-二溴-5,5-二甲基海因中的任意一种；及/或，
步骤(j)所述反应的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环中的任意一种；及/或，
步骤(j)所述的烯烃卤化试剂与式10的化合物的摩尔比是0.9～1.2∶1；及/或，
步骤(j...

【专利技术属性】
技术研发人员：金冶华，邱发洋，徐华，尹文浩，
申请(专利权)人：广州市朗启医药科技有限责任公司，
类型：发明
国别省市：广东;44