一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法，本发明专利技术之托法替布中间体胺的制备方法，以乙酰乙酸甲酯和氰乙酰胺为起始原料，经过缩合、烯键还原、氰基水解成酰胺、N苄基化、霍夫曼降解制备伯胺，伯胺的单甲基化、手性拆分、羰基用硼氢化锌还原，得到目标产物。将得到的(3R，4R)1‑苄基‑3‑甲氨基‑4‑甲基哌啶与盐酸成盐，得到双盐酸盐。本发明专利技术的优点在于，整个工艺避免了酸性条件下高压氢化反应；所有反应步骤均采用了常规的反应试剂和溶剂，原料来源不受限制且成本较低；避免了危险性高的氢化铝锂还原试剂，各步骤选择性较高，各步反应产物容易精制，具有工业化的优势。

【技术实现步骤摘要】
一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法，具体涉及(3R，4R)-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶及其双盐酸盐的制备方法。
技术介绍
JAK/STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路，与血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎等相关。JAK-3抑制剂开发作为类风湿性关节炎的新型药物，与传统治疗药物及生物类抗风湿药相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用药便捷等优势，为类风湿关节炎的治疗提供了新的治疗策略，因此JAK抑制剂在国外权威指南中具有与生物制剂同等的治疗地位。托法替布(Tofacitinib，CP-690550)是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂，属于首创药物(first-in-classdrug)。与当前多数其他类风湿关节炎(RA)治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布(tofacitinib)对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。作为合成托法替布的关键中间体(3R本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，托法替布中间体胺的化学结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，托法替布中间体胺的化学结构式为：



其合成路线：以乙酰乙酸甲酯和氰乙酰胺为起始原料，经过缩合、烯键还原、氰基水解成酰胺、N苄基化、霍夫曼降解制备伯胺，伯胺的单甲基化、手性拆分、羰基用硼氢化锌还原，得到目标产物。


2.根据权利要求1所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，合成路线如下：








3.根据权利要求1或2所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，具体路线及反应条件如下：
第一步，以原料乙酰乙酸甲酯I和氰乙酰胺II为起始原料，在碱存在下发生亲核环合反应生成化合物III；
第二步，化合物III与氢气发生氢化反应，得化合物IV；
第三步，化合物IV氰基水解成酰胺基，得化合物V；
第四步，化合物V在卤化苄的存在下，以碱作为催化剂，生成化合物VI；
第五步，化合物VI在次氯酸钠的碱溶液中发生霍夫曼降解反应，生成化合物VII；
第六步，将化合物VII加入甲醛水溶液中，生成席夫碱，再加入选择性还原剂三乙酰氧基硼氢化钠，还原得到化合物VIII；
第七步，化合物VIII手性拆分，得化合物IX；
第八步，先制备硼氢化锌的四氢呋喃溶液，将化合物IX的四氢呋喃溶液滴加到硼氢化锌的四氢呋喃溶液中，滴加完毕，升温回流反应，反应完毕，氮气保护下滴加乙酸的水溶液至pH为中性，加入乙酸乙酯萃取，得化合物X。...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮士卿，李乐欢，胡中石，傅裕，何宏宇，徐宏，
申请(专利权)人：湖南华纳大药厂手性药物有限公司，湖南省手性药物工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43