一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法，本发明专利技术之托法替布中间体胺的制备方法，以乙酰乙酸甲酯和氰乙酰胺为起始原料，经过缩合、烯键还原、氰基水解成酰胺、N苄基化、霍夫曼降解制备伯胺，伯胺的单甲基化、手性拆分、羰基用硼氢化锌还原，得到目标产物。将得到的(3R，4R)1‑苄基‑3‑甲氨基‑4‑甲基哌啶与盐酸成盐，得到双盐酸盐。本发明专利技术的优点在于，整个工艺避免了酸性条件下高压氢化反应；所有反应步骤均采用了常规的反应试剂和溶剂，原料来源不受限制且成本较低；避免了危险性高的氢化铝锂还原试剂，各步骤选择性较高，各步反应产物容易精制，具有工业化的优势。

【技术实现步骤摘要】
一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法
本专利技术涉及一种托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法，具体涉及(3R，4R)-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶及其双盐酸盐的制备方法。
技术介绍
JAK/STAT是一类重要的细胞因子信号传导通路，与血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎等相关。JAK-3抑制剂开发作为类风湿性关节炎的新型药物，与传统治疗药物及生物类抗风湿药相比，兼具可改善病情、安全性好、口服用药便捷等优势，为类风湿关节炎的治疗提供了新的治疗策略，因此JAK抑制剂在国外权威指南中具有与生物制剂同等的治疗地位。托法替布(Tofacitinib，CP-690550)是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂，属于首创药物(first-in-classdrug)。与当前多数其他类风湿关节炎(RA)治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布(tofacitinib)对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。作为合成托法替布的关键中间体(3R，4R)-1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶双盐酸盐，其合成工艺开发有一些相关的文献报道。文献J.Med.Chem.2008,51,8012-8018中提及的合成路线如下：这条反应路线需要在酸性条件下4～8MPa加压氢化，且最后一步还原使用氢化铝锂，工业化生产危险性高，氢化设备需要特殊定制。WO2010123919A2中报道：r>此条路线使用贵金属铂，且最后一步还原也是使用危险性相对较大的氢化铝锂，工业化不具备成本优势。申请号为201710046205.7的中国专利采用了另外一种起始原料进行合成：此条路线使用了非常规的试剂三甲基硅氧三氟甲磺酸酯，氧化成酮的选择性并不高，需要纯化。不是一条理想的工业化的方法。申请号为201710200984.1的中国专利仍然采用4-甲基-3-氨基吡啶为起始原料，通过提前保护伯氨基再水解的办法展开合成。此路线第一步还原也是采用在酸性条件下、较高压力下氢化，氢化设备需要特殊定制。仍不是一条理想的工业化方法。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是，克服现有技术使用危险性高的原料的缺陷，提供一种安全性较高、更易实现工业化的托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法。进一步地，本专利技术要解决的技术问题是，克服现有技术在较高压力下反应的缺陷，提供一种反应压力较低、更易实现工业化的托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法。进一步地，本专利技术要解决的技术问题是，克服现有技术反应选择性不高的缺陷，提供一种选择性较高、更易实现工业化的托法替布中间体胺及其双盐酸盐的制备方法。本专利技术解决其技术问题采用的技术方案是，本专利技术之托法替布中间体胺的制备方法，以常见的两种原料乙酰乙酸甲酯和氰乙酰胺为起始原料，在碱催化下发生亲核环合反应，高收率得到2-氰基-3-甲基-2-烯戊二酰亚胺，此中间体在质量含量5％～10％的钯碳催化下、在0.1～0.5Mpa低压下，发生双键氢化，以近100％的收率得到2-氰基-3-甲基戊二酰亚胺，得到的中间体进一步在硫酸催化下将氰基水解得到2-酰胺基-3-甲基戊二酰亚胺，然后在碱催化下与卤化苄反应得到2-酰胺基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺，酰胺基团用次卤酸钠进行霍夫曼降解，得到2-氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺，再利用甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠还原得到2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺，拆分析晶得到(2R，3R)-2-甲氨基-3-甲基-N-苄基戊二酰亚胺，最后采用硼氢化锌在四氢呋喃(THF)中回流反应得到(3R，4R)1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶。本专利技术之托法替布中间体胺双盐酸盐的制备方法，将得到的(3R，4R)1-苄基-3-甲氨基-4-甲基哌啶与盐酸成盐，得到双盐酸盐。本专利技术的制备路线如下：具体路线及反应条件如下：第一步，以原料乙酰乙酸甲酯I和氰乙酰胺II为起始原料，在碱存在下发生亲核环合反应生成化合物III。优选地，乙酰乙酸甲酯与氰乙酰胺的摩尔比为1:1～1.2，最优摩尔量为1:1。优选地，反应需要碱作为催化剂，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠，乙醇钠、叔丁醇钠中的至少一种。加碱的过程中控制反应温度为15～25℃。优选地，碱的用量为反应底物乙酰乙酸甲酯的1.0～1.5倍摩尔量，最优为1.2倍摩尔量。优选地，反应温度为40～80℃。反应溶剂为醇类溶剂，优选为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。第二步，化合物III与氢气发生氢化反应，得化合物IV。进一步，氢化过程中，通入氢气的压力为0.1～0.5Mpa。进一步，氢化的催化剂为钯碳。优选钯碳中钯质量含量为5％或10％，更优选5％。催化剂钯碳的用量为相当于化合物III质量的1％～6％。化合物III为烯烃，氢化烯烃，由于烯烃的缺电性，用钯碳催化时，常压下就开始反应，为确保反应完全，后期宜将反应压力提高到0.5MPa，进一步提升压力对反应速度的提高有好处，但同时有氰基被还原的杂质产生，考虑到反应活性和安全性，反应压力优选在0.1～0.5Mpa范围。第三步，化合物IV氰基水解成酰胺基，得化合物V。水解加入硫酸溶液，硫酸溶液的质量浓度为70％～90％。研究表明，硫酸溶液的质量浓度超过90％容易碳化，低于70％反应溶解性不好，导致反应不易完全。反应温度控制在50～100℃。用硫酸水解，硫酸溶液中硫酸溶质的物质的量(摩尔数)为化合物IV的物质的量的1.2倍以上(优选1.2～1.5倍)。第四步，化合物V在卤化苄的存在下，以碱作为催化剂，生成化合物VI。进一步，卤化苄可以是氯化苄或溴化苄。卤化苄的摩尔量相当于化合物V摩尔量的1.0～1.5倍，最优为1.3倍。卤化苄过量太多会产生酰胺的氨基苄基化的副反应。所用催化剂碱为碳酸钾、甲醇钠、氢氧化钾中的至少一种，碱的用量为化合物V的1.0～2.0倍摩尔量，最佳为1.3倍量。反应溶剂为醇类溶剂或极性非质子性溶剂；醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、异丁醇中的至少一种；极性非质子性溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜(DMSO)中的至少一种。第五步，化合物VI在次氯酸钠的碱溶液中发生霍夫曼降解反应，生成化合物VII。进一步，次氯酸钠用量为化合物VI的摩尔量的1.0～2.0倍，优选1.5倍量。进一步，反应温度控制在20℃以下，最优为0～10℃。温度过高，次氯酸钠分解加快，导致反应不完全且收率下降。碱溶液优选为氢氧化钠溶液。第六步，将化合物VII加入甲醛水溶液中，生成席夫碱，再加入选择性还原剂三乙酰氧基硼氢化钠，还原得到化合物VIII。进一步，加入选择性还原剂后的反应温度控制在0～20℃。反应温度过高会少量产生双甲基化副产物本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，托法替布中间体胺的化学结构式为：/n

【技术特征摘要】
1.一种托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，托法替布中间体胺的化学结构式为：



其合成路线：以乙酰乙酸甲酯和氰乙酰胺为起始原料，经过缩合、烯键还原、氰基水解成酰胺、N苄基化、霍夫曼降解制备伯胺，伯胺的单甲基化、手性拆分、羰基用硼氢化锌还原，得到目标产物。


2.根据权利要求1所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，合成路线如下：








3.根据权利要求1或2所述的托法替布中间体胺的制备方法，其特征在于，具体路线及反应条件如下：
第一步，以原料乙酰乙酸甲酯I和氰乙酰胺II为起始原料，在碱存在下发生亲核环合反应生成化合物III；
第二步，化合物III与氢气发生氢化反应，得化合物IV；
第三步，化合物IV氰基水解成酰胺基，得化合物V；
第四步，化合物V在卤化苄的存在下，以碱作为催化剂，生成化合物VI；
第五步，化合物VI在次氯酸钠的碱溶液中发生霍夫曼降解反应，生成化合物VII；
第六步，将化合物VII加入甲醛水溶液中，生成席夫碱，再加入选择性还原剂三乙酰氧基硼氢化钠，还原得到化合物VIII；
第七步，化合物VIII手性拆分，得化合物IX；
第八步，先制备硼氢化锌的四氢呋喃溶液，将化合物IX的四氢呋喃溶液滴加到硼氢化锌的四氢呋喃溶液中，滴加完毕，升温回流反应，反应完毕，氮气保护下滴加乙酸的水溶液至pH为中性，加入乙酸乙酯萃取，得化合物X。...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮士卿，李乐欢，胡中石，傅裕，何宏宇，徐宏，
申请(专利权)人：湖南华纳大药厂手性药物有限公司，湖南省手性药物工程研究中心有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43