一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法技术

本发明专利技术提供一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双(alpha‑甲基苄胺/氨丁三醇)盐；(2)将上一步制备的磷霉素双(alpha‑甲基苄胺/氨丁三醇)盐与甲磺酸或对甲苯磺酸的醇溶液反应，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(3)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品。本法操作简单，反应条件温和，产品纯度及收率都达到很高的水平。

【技术实现步骤摘要】
一种制备高含量磷霉素氨丁三醇的方法
本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种磷霉素氨丁三醇的制备方法。
技术介绍
磷霉素氨丁三醇(Fosfomycintrometamol)，化学名称为(1R，2S)-(1,2-环氧丙基)磷酸.2-氨基-2-羟甲基-1,3-丙二醇盐。是意大利Zombon公司最早研制的水溶性盐，临床上用于泌尿道系统感染。其合成方法主要集中在以下几种：(一)、草酸沉淀法。氨丁三醇、草酸溶于水中，随后加入磷霉素钙，搅拌下加入草酸水溶液，过滤除草酸盐固体，滤液减压浓缩至干，结晶得到磷霉素氨丁三醇(尹大力，CN1060657A)；磷霉素钠悬浮于甲醇中，加热至回流，将草酸、氨丁三醇加热溶解的甲醇溶液加入到上述磷霉素钠甲醇溶液中，析出白色草酸钠，过滤，减压浓缩至干，用丙酮/乙醇析晶，过滤干燥得到磷霉素氨丁三醇(EP1762573A1)；磷霉素钙悬浮于60℃水中，将氨丁三醇草酸水溶液慢慢加入，室温搅拌7小时，过滤除草酸盐，滤液浓缩至干，加无水乙醇析晶得到磷霉素双氨丁三醇盐(US4727065A)，搅拌下将此双氨丁三醇盐悬浮于乙醇中，然后将对甲苯磺酸的乙醇溶液加入其中，溶液逐渐析出固体，过滤干燥的磷霉素氨丁三醇(EP27597A1),但是此方法需要分离除去对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)才能得到磷霉素氨丁三醇，而对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)在乙醇中溶解度很差，所以这种方法是很难得到高含量的磷霉素氨丁三醇，产物中会残留有少量的对甲苯磺酸氨丁三醇(或甲磺酸氨丁三醇)。(二)、离子交换法:左磷右胺盐【(1R，2S)-(1,2-环氧丙基)磷酸.(R)alpha–甲基苄胺盐】溶解于甲醇中，低温下用阳离子交换树脂处理得到磷霉素酸，用氨丁三醇中和或用磷霉素双氨丁三醇中和，得到磷霉素氨丁三醇(CN1544440A)；或以左磷右胺盐溶解于甲醇中，低温下用阳离子交换树脂处理得到磷霉素酸，用氨丁三醇中和或用磷霉素双氨丁三醇中和，得到磷霉素氨丁三醇(CN1060470A)。(三)、置换析晶法：磷霉素双氨丁三醇盐，氨丁三醇，甲醇及甲基磺酸混合加热至40-43℃，然后在此温度下加入左磷右胺盐及乙醇，冷却析晶，干燥得磷霉素氨丁三醇(US5162309A)；磷霉素双氨丁三醇盐在甲醇中用不同的酸中和，分离除去氨丁三醇无机盐后，含有磷霉素氨丁三醇盐的甲醇溶液通过加极性小的溶剂逼晶得到磷霉素氨丁三醇(CN102351902A)；第一步合成对甲苯磺酸氨丁三醇盐，第二步对甲苯磺酸氨丁三醇盐40-70℃溶解于醇溶液中，再加入左磷右胺盐，逐渐冷却析晶得到粗品磷霉素氨丁三醇，第三步醇溶液重结晶得到精品磷霉素氨丁三醇(CN104086592A)。(四)、其它方法：CN102807586A中，用左磷右胺盐与硫氰酸或烯酮反应得到磷霉素氨丁三醇，此法不具备实用的工业化生产价值；CN102659842A中介绍用顺丙烯磷酸在手性配体下不对称氧化成磷霉素酸，再与氨丁三醇反应得到磷霉素氨丁三醇，手性试剂成本高。磷霉素氨丁三醇的环氧结构非常不稳定，容易与水、醇、羟基发生反应而开环，形成相应的杂质。从EP(欧洲药典)7.0磷霉素氨丁三醇的标准确定最终的产品中杂质A、B、C、D均有控制，其中杂质A、B≤0.3％，杂质C、D≤0.1％，未知杂质≤0.1％，总杂≤0.5％.上述众多的合成磷霉素氨丁三醇的方法中，能够完全达到药典标准且简单易行的方法不多。
技术实现思路
：有鉴于此，提出本专利技术。本专利技术的目的是提供一种简单易行、收率高、纯度高的磷霉素氨丁三醇合成新方法。本专利技术通过以下技术方案实现：一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐；(2)将上一步制备的磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐与甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液反应，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(3)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品。优选的，步骤(1)中，左磷右胺盐和氨丁三醇分别加热至45～70℃，并溶解在无水醇类溶剂中，将两种溶液混合或将一种溶液滴加到另一种溶液中，形成磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐。优选的，步骤(1)中，所述无水醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合。优选的，步骤(2)中，将磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐悬浮在无水醇中，在搅拌下将甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液滴加到上述反应液中，滴加完毕，继续搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品。优选的，步骤(2)中，所述无水醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。优选的，步骤(2)中，磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐与甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液的反应温度控制在45～55℃。优选的，步骤(2)中，冷却析晶的条件为，冷却至0～10℃后继续析晶2小时以上。优选的，步骤(3)中，粗品直接用醇类精制得到精品。优选的，步骤(3)中，所述醇类为甲醇、乙醇、异丙醇的一种或几种的组合。优选的，步骤(3)中，真空干燥的温度不超过45℃。本专利技术发现，左磷右胺盐和氨丁三醇在甲醇中极易溶解，在乙醇中加热易溶解，在更高级的醇类中溶解度很小，而产物磷霉素氨丁三醇在乙醇或甲乙醇或甲醇异丙醇混合溶剂中溶解度很小，根据上述特征，所以本专利技术中粗品制备所采用的反应溶剂为乙醇、或甲醇乙醇混合使用。本专利技术中产生的关键中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐不溶于无水甲醇、乙醇、异丙醇中，可以分离拿出后进行下一步反应。本专利技术发现，磷霉素环氧结构在碱性环境下比在酸性条件下更稳定，所以本专利技术采用先生成中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐，此中间体本身具有一定的碱性，在用酸中和置换全过程中，反应体系一直是维持在碱性状态，所以磷霉素环氧结构一直保持在稳定状态，使得反应得到的产物中分解杂质大大低于药典规定的限量。本专利技术的具体合成路线如下(左磷右胺盐和氨丁三醇反应的产物即为上文所述的磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐)：(上述反应方程式中R＝甲基或对甲苯基)本专利技术第一步中，氨丁三醇加在无水乙醇中，加热至65～75℃，溶解。无水乙醇量为氨丁三醇的3～10倍(质量比)，优选5～8倍。左磷右胺盐加在无水乙醇中，加热至50～70℃，溶解。无水乙醇量为左磷右胺盐的3～10倍(质量比)，优选3～5倍。将两种物料的乙醇溶液混合，可以采用滴加、快速压入的方式均可，物料混合顺序没有要求，可以是左磷右胺盐溶液加入到氨丁三醇溶液中，也可以是氨丁三醇溶液加到左磷右胺盐溶液中，均不影响磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐的质量和收率。本专利技术第二步中，关键中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇)盐悬浮于甲醇或乙醇中，通过滴加对甲苯磺酸或甲基磺酸进行复分解反应，利用磷霉素氨丁三醇和对甲苯磺酸甲基苄胺盐或甲基磺酸甲基苄胺盐的溶解度差异进行分离形成的磷霉素氨丁三醇。由于对甲苯磺酸或甲基磺酸极易溶解于乙醇，所以两种酸均只需要少量乙醇溶剂溶解，乙醇溶剂量为酸的质量的1～2倍，常温溶解。本专利技术中，分别用甲基磺酸和对甲苯磺酸做中和剂，得到磷霉素氨丁三醇的收率没有明显差异。关键中间体磷霉素双(alpha-甲基苄胺/氨丁三醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双盐；(2)将上一步制备的磷霉素双盐与甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液反应，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(3)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品。

【技术特征摘要】
1.一种磷霉素氨丁三醇的合成方法，包括如下步骤：(1)采用左磷右胺盐和氨丁三醇作为原料，制备磷霉素双盐；(2)将上一步制备的磷霉素双盐与甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶液反应，搅拌并冷却析晶，过滤得到粗品湿品；(3)将粗品精制得到精品，并通过真空干燥得到精品干燥品。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，左磷右胺盐和氨丁三醇分别加热至45～70℃，并溶解在无水醇类溶剂中，将两种溶液混合或将一种溶液滴加到另一种溶液中，形成磷霉素双盐。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中，所述无水醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(2)中，将磷霉素双盐悬浮在无水醇中，在搅拌下将甲磺酸和/或对甲苯磺酸的醇溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：李乐欢，陆晓盛，皮士卿，刘庆林，徐燕，黄本东，
申请(专利权)人：湖南华纳大药厂手性药物有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43