一种制备L-α-甘油磷脂酰胆碱的方法技术

本发明专利技术提供了一种高含量的L‑α‑甘油磷脂酰胆碱的制备方法，包含步骤如下：(1)卤代甘油与酯在酸的催化下反应生成卤代甘油双羟基保护物I；(2)磷酰基胆碱盐与卤代甘油双羟基保护物I反应生成L‑α‑甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II粗品；(3)将L‑α‑甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II与未反应的卤代甘油双羟基保护物I分离，得到纯化的L‑α‑甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II；(4)纯化的L‑α‑甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II水溶液在催化量酸催化下反应脱保护得到L‑α‑甘油磷脂酰胆碱水溶液，减压蒸除水分，用醇类溶剂结晶，得到L‑α‑甘油磷脂酰胆碱。本发明专利技术的技术方案相对于现有技术，纯度高，收率高，工艺适合于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种制备L-α-甘油磷脂酰胆碱的方法
：本专利技术涉及医药化工
，具体涉及一种L-α-甘油磷脂酰胆碱的制备方法。
技术介绍
：L-α-甘油磷脂酰胆碱(L-alpha-Glycerphosphatidylcholine,简称GPC)是一种具有改善脑部功能的活性物质，对于预防和辅助治疗老年性痴呆有一定的效果。已知的获取GPC的技术手段主要由两种：一种为从天然产物中提取，例如从蛋黄中提取蛋黄卵磷脂，从大豆中提起大豆卵磷脂。进一步通过化学法或酶法水解分离提纯得到GPC(例如US5250719，US5315023，US6274362，EP217765等)。第二种方法是化学合成获得。从天然产物中获取由于原料来源、产地不同存在差异变数，分离杂质的工艺复杂，工业化成本较高。近年来合成法的不同方法报道较多，合成法相比较于天然提取法具有工艺相对简单、杂质控制好，杂质较少。例如：欧洲专利EP0486100报道，采用双羟基保护的异丙叉甘油，与乙二醇双酯单磷酰氯反应，形成磷酸三酯，再与三甲胺在加压下反应得到亚异丙基甘油胆碱磷酸酯，最后在稀盐酸中水解脱保护得到GPC粗品，总收率50％，反应方程式描述如下：日本专利JP2007/269657报道采用了上述类似的方法。欧洲专利EP0502357报道的是将甘油的双羟基乙酰化保护，再与上述类似的路线进行制备得到GPC。WO2007/145476中报道手性的缩水甘油与磷酯酰胆碱缩合，在经过树脂纯化得到GPC。此工艺简化，但缩水甘油活性强，自身易发生聚合反应，也会与生成的产物的羟基进一步缩合，所以杂质较多。中国专利CN101544667A在上述基础上，对缩水甘油的羟基进行保护，使得生成的产物不会进一步与缩水甘油反应变成杂质，有一定的效果。韩国专利KR2009/128631采用缩水甘油与磷脂酰胆碱在氢氧化钠水溶液中反应，再用乙酸乙酯洗涤水层，浓缩水后加乙醇析晶得到GPC产品。同样存在缩水甘油引起的多个杂质的形成影响。中国专利CN101967160A采用磷酰胆碱无机盐与卤代甘油反应，生成粗的GPC和无机盐卤化物，过滤掉大量无机盐，粗产物含有少量无机盐，未反应的原料和杂质，由于杂质水溶性很好，丙酮溶解度较小，需要用大量丙酮萃取洗涤，实际上还需要树脂纯化才能得到GPC纯品。中国专利CN103665028A公开了一种L-α-甘磷酸胆碱的制备方法，以(2S)-3-卤代-1,2-环氧丙烷与磷酰基胆碱盐为原料，在溶剂中经酯化、水解反应后得到L-α-甘磷酸胆碱粗品，再经硅胶柱层析、离子交换树脂纯化得到L-α-甘磷酸胆碱纯品。但是该方法制备L-α-甘磷酸胆碱反应时间较长，且得率不高。
技术实现思路
：本专利技术的目的就是提供一种容易工业化完成、收率高且容易纯化得到高纯度的GPC合成新方法。本专利技术通过以下技术方案实现：将L-α-甘油磷脂酰胆碱(L-α-GPC)的双羟基保护物II(式II)在催化量酸催化下反应脱保护得到L-α-甘油磷脂酰胆碱，式II其中R为烃基。具体的，L-α-甘油磷脂酰胆碱合成方法包括如下步骤：(1)卤代甘油与保护剂在酸的催化下反应生成(R)-3-卤代甘油双羟基保护物I(式I)，式I其中R为烃基，X为卤素；(2)磷酰基胆碱盐与(R)-3-卤代甘油双羟基保护物I反应生成L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II(式II)粗品；(3)将L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II与未反应的(R)-3-卤代甘油双羟基保护物I分离，得到纯化的L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II；(4)纯化的L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II水溶液在催化量酸催化下反应脱保护得到L-α-甘油磷脂酰胆碱水溶液，减压蒸除水分，用醇类溶剂结晶，得到L-α-甘油磷脂酰胆碱。步骤(1)中，所述卤代甘油为(R)-3-氯代甘油或(R)-3-溴代甘油。步骤(1)中，所述的保护剂选自原甲酸三烷基酯、原甲酸三乙酯、乙烯基醚、丙烯基醚、2-甲氧基丙烯或2-乙氧基丙烯的一种或几种。步骤(1)中，以摩尔量计，所述保护剂投料量大于等于卤代甘油的1.2倍。步骤(1)中，酸选自对甲苯磺酸、无水氯化氢、浓硫酸、无水草酸，以摩尔量计，用量为反应物的1-10％。步骤(1)中，反应温度为10-110℃，优选为40-80℃。步骤(1)中，反应在负压情况下进行。步骤(1)中，反应时间控制在1-15h，优选为5-10h。步骤(1)中，反应结束后，减压回收多余的保护剂。(R)-3-卤代甘油双羟基保护物I中的R＝CH3或C2H5，X＝Cl或Br；L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II中的R＝CH3或C2H5。步骤(2)中，所述磷酰基胆碱盐为磷酰基胆碱单钠盐和/或磷酰基胆碱单钾盐。所述步骤(2)为磷酰基胆碱盐与(R)-3-卤代甘油双羟基保护物I在醇类溶剂中反应生成L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II，回收醇类溶剂，加水溶解得到L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II的粗品水溶液，其中，以摩尔量计，(R)-3-卤代甘油双羟基保护物I的投料量是磷酰基胆碱盐的1.2至3.0倍，优选为1.5倍。步骤(2)中，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇。步骤(2)中，反应温度为50-90℃，优选为65-85℃。优选的，步骤(2)中，反应时间1min-5h，优选为0.5-2h。所述步骤(3)为L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II的粗品水溶液用水不溶的有机溶剂萃取未反应的(R)-3-卤代甘油双羟基保护物I，弃去有机相，得到纯化的L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II。步骤(3)中，萃取溶剂为醚类溶剂如甲基叔丁基醚，或酯类溶剂如乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸异丙酯、乙酸正丙酯。步骤(4)中，所述酸选自稀盐酸、稀硫酸，将溶液pH调节到1-3。步骤(4)中，脱保护反应温度为10-40℃，优选为20-30℃。步骤(4)中，脱保护后，将L-α-甘油磷脂酰胆碱水溶液通过离子交换树脂脱除盐酸和残余的无机盐。步骤(4)中，所述醇类溶剂为异丁醇。优选的，步骤(4)中，反应时间1min-5h，优选为0.5-2h。按本方法制备的产物纯度大于99.8％，以磷酰胆碱盐计算，反应总收率超过88％。所述(R)-3-卤代甘油、磷酰基胆碱单钾(钠)盐均可以从市场采购得到。GPC的合成有两个难点需要克服，其一是无机盐的控制，要求无机盐残留0.01％以下，可以通过树脂交换脱除无机盐。第二个难点是杂质的去除。第二点是最核心的技术，上述多数介绍的方法均是围绕去除杂质的原理进行路线设计的。本专利技术通过将卤代甘油的两个羟基保护，使得保护后的中间体极性变小，在水中的溶解度明显变小，在一般有机溶剂中的溶解度大大增强，从而与产物的极性差异变得很大，使得反应完成后，只需要简单的将产物溶解于水中，用有机溶剂例如对环境友好的溶剂酯类溶剂进行萃取分层，即实现了产物的纯化。而且通过增加中间体I的投料比例，使另一起始原料磷酰基胆碱单钾(钠)盐反应完全，此原料反应完全不但使其反应收率大大提高，而且不会残留在产品中形成杂质。通过上述方案最后能够得到含量大于99.8％，摩尔收率88％以上的效果，达到了本专利专利技术的目的。具体反应方程式如下：R＝CH3、C2H5；X＝Cl,Br(I)R＝CH3、C2H5；M＝Na、K本专利技术中，(R)-3-卤代甘油具体为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高含量的L‑α‑甘油磷脂酰胆碱的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将L‑α‑甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II(式II)在催化量酸催化下反应脱保护得到L‑α‑甘油磷脂酰胆碱，式II

【技术特征摘要】
1.一种高含量的L-α-甘油磷脂酰胆碱的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II(式II)在催化量酸催化下反应脱保护得到L-α-甘油磷脂酰胆碱，式II其中R为烃基。2.根据权利要求1中所述的制备方法，其特征在于：L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II的制备方法包括如下步骤：(1)卤代甘油与保护剂在酸的催化下反应生成(R)-3-卤代甘油双羟基保护物I(式I)，式I其中R为烃基，X为卤素；(2)磷酰基胆碱盐与(R)-3-卤代甘油双羟基保护物I反应生成L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II粗品；(3)将L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II与未反应的(R)-3-卤代甘油双羟基保护物I分离，得到纯化的L-α-甘油磷脂酰胆碱的双羟基保护物II。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述卤代甘油为(R)-3-氯代甘油或(R)-3-溴代甘油。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述的保护剂选自原甲酸三烷基酯、原甲酸三乙酯、乙烯基醚、丙烯基醚、2-甲氧基丙烯或2-乙氧基丙烯的一种或几种。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，以摩尔量计，所述保护剂投料量大于等于卤代甘油的1.2倍。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，酸选自对甲苯磺酸、无水氯化氢、浓硫酸、无水草酸，以摩尔量计，用量为反应物的1-10％。7.根据权利要求2所述的制备...

【专利技术属性】
技术研发人员：皮士卿，谭跃，李乐欢，刘庆林，傅裕，黄本东，徐燕，
申请(专利权)人：湖南华纳大药厂手性药物有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南,43