包含磷酰胆碱衍生物的分离材料制造技术

本发明专利技术提供了通式(I)的磷酰胆碱衍生物，其适用于被固定于固体载体上以得到通式(II)的分离材料，其与蛋白质的结合兼具高亲和力和高特异性，更特异地与C反应蛋白和抗‑磷酰胆碱抗体结合。所述分离材料尤其可用于从患者的生物流体体外去除C反应蛋白和抗‑磷酰胆碱抗体，用于预防和/或治疗免疫功能障碍和心血管疾病。还提供了包含通式(II)的分离材料的柱，以及包含所述柱的装置。通式(I)，其中变量X选自：–SH、–NHR3、–C≡CH、–CH＝CH2、–N3和–CHO；其它变量如权利要求中所定义；通式(II)，其中变量“A”表示固体载体。“A”以及其它变量如权利要求中所详细定义。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】说明书本专利技术提供了通式(I)的磷酰胆碱衍生物，其适用于被固定于固体载体上以得到通式(II)的分离材料，其与蛋白质的结合兼具高亲和力和高特异性，更特异地与C反应蛋白和抗-磷酰胆碱抗体结合。所述分离材料尤其可用于从患者的生物流体体外去除C反应蛋白和抗-磷酰胆碱抗体，用于预防和/或治疗免疫功能障碍和心血管疾病。还提供了包含通式(II)的分离材料的柱，以及包含所述柱的装置。专利技术背景C反应蛋白(CRP)是肝脏应答炎症期间细胞因子释放所生成的急性期反应物。其长期以来被用于追踪全身炎症、尤其是细菌感染的临床实践。最近，流行病学证据已显示在没有明显的炎性疾病时，CRP基础水平可在对于将来的心肌或脑血管事件的预测中提供信息(Ridker等人Circulation,2001103,1813)。还令人感兴趣的是以下事实：CRP是被认为在冠状动脉事件的预测中具有价值的潜在的炎症标识物(Danesh等人N.Engl.J.Med.2004350,1387)，且CRP是在心肌梗死后的数周期间所观测到的破坏过程的诱发因素(Slagman等人,BloodPurif.2011,31,9)。若干研究已展现了磷酰胆碱(PC)对CRP的亲和力。因此，固定于固体载体的PC衍生物广泛用于从不同的生物源分离PC结合蛋白。然而，以上提及的固定于固体载体的PC衍生物的最重要的临床应用是从生物流体体外去除C反应蛋白和抗-磷酰胆碱抗体。WO90/12632描述了从生物流体除去CRP和抗-磷酰胆碱抗体以改善其细胞免疫应答的方法，和通过经磷酰胆碱-基质吸附装置进行患者血浆的体外灌注来从癌症患者的循环除去CRP和抗-磷酰胆碱抗体以改善患者对癌症的细胞免疫应答的方法。WO2007/076844描述了通过在呈现心血管疾病或免疫功能障碍、诸如自身免疫疾病的风险的患者中，凭借包含能吸收的基质材料(包括PC衍生物)的柱，进行血浆的体外灌注以从患者的生物液体清除CRP来处理CRP累积的风险，从而预防和/或治疗自身免疫疾病、心血管疾病、诸如心肌梗死、卒中、糖尿病、风湿病和肾功能不全的方法。还描述了牛血清清蛋白的PC衍生物(PC-BSA)的合成，其在HW65的固定及其在CRP亲和性纯化中的应用(Stults等人Anal.Biochem.1987,161,567)。在该项研究中，通过形成磷酸二酯键实现PC衍生物在固体载体上的固定。其它的PC衍生物以类似的方式固定于固体载体上(SpandeT.F.J.Org.Chem.1980,45,3081；Martin,L.M.TetrahedronLett.199637,7921)。WO2013/176084A1也公开了用于涂覆医疗装置以抑制生物材料、诸如血小板的粘附的通式(1)的氨基磷酸甲硅烷基烷基酯化合物：WO2012/160187A1提供了用于治疗炎性、自身免疫和/或变应性障碍的含铵磷酸衍生物。假定公开的化合物通过抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt激酶通路发挥它们的药理学活性。在我们的知识范围内，直至目前PC在固体载体上的固定仅通过形成磷酸二酯键来实现。PC衍生物通过磷酸二酯键所形成的固定具有一些优势，但也有严重的缺点。该方法的主要缺点是磷酸二酯键的形成改变了PC分子的总电荷(净电荷)，并由此改变了结合口袋中以此方式修饰的PC的朝向。此外，磷酸二酯键可以容易地被生物流体中存在的非特异性的磷酸二酯酶裂解，导致基质的不稳定问题，其以该方式被取代。为消除上述缺陷，本专利技术的目的是提供可以被固定在固体载体上以提供分离材料的化合物，所述分离材料与CRP的结合兼具高亲和力和高特异性，用于通过体外去除CRP和抗-磷酰胆碱抗体来预防和/或治疗免疫功能障碍和心血管疾病。该目的通过根据独立权利要求1的通式(I)的化合物、根据独立权利要求5的分离材料(用于从患者的生物流体体外去除CRP和抗-磷酰胆碱抗体来预防和/或治疗免疫功能障碍和心血管疾病)来实现。本专利技术的目的通过独立权利要求的教导来实现。从本申请的从属权利要求、说明书、附图和实施例可明白本专利技术另外的有利特征、方面和细节。专利技术描述因此，本专利技术涉及通式(I)的化合物其中b选自2和3；R1和R2彼此独立地选自：–CH3、–C2H5、–C3H7、–C4H9、–C5H11和–C6H13，或R1和R2可以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环:其中一个或若干个氢原子可以被一个或多个氟原子替代；X选自：–SH、–NHR3、–C≡CH、–CH＝CH2、–N3和–CHO；R3选自：–H、–CH3、–C2H5和–C3H7；–L–选自：–La–、–La–Le–、–La–Lb–Le–和–La–Lb–Ld–Lc–Le–，其中–La–选自：–(CH2)m–、–(CH2–CH2–O)m–CH2–、–Lb–和–Lc–彼此独立地选自：–O–、–NH–C(O)–、–C(O)–NH–、–O–C(O)–NH–和–SO2–；–Ld–选自：–(CH2)n–、–(CH2–CH2–O)n–CH2–、–Le–选自：–(CH2)p1–、–(CH2)p1–O–(CH2)p2–、m、n、p1和p2彼此独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；及上文提及的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、水合物、溶剂化物、外消旋物、质子化和去质子化形式。技术人员清楚片段–L–的左侧连接于X，且片段–L–的右侧连接于同样适用于以下片段：–La–、–Lb–、–Lc–、–Ld–和–Le–。因此，例如，如果–L–表示–La–Lb–Le–，其中–La–是–(CH2)m–，–Lb–是–O–C(O)–NH–，且–Le–是–(CH2)p1–O–(CH2)p2–，则通式(I)的化合物如下:如本文使用的表述互变异构体是指可通过称为互变异构化的化学反应互相转化的有机化合物。互变异构化通过碱、酸或其他适合的化合物催化。本专利技术的优选的化合物是通式(I)的化合物：其中b选自2和3；R1和R2彼此独立地选自：–CH3和–C2H5，或R1和R2可以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环:其中一个或若干个氢原子可以被一个或多个氟原子替代；X选自：–SH、–NHR3、–C≡CH、–CH＝CH2、–N3和–CHO；R3选自：–H、–CH3、–C2H5和–C3H7；–L–选自：–La–、–La–Le–、–La–Lb–Le–和–La–Lb–Ld–Lc–Le–，其中–La–表示：–(CH2)m–或–(CH2–CH2–O)m–CH2–；–Lb–和–Lc–彼此独立地选自：–O–、–NH–C(O)–、–C(O)–NH–、–O–C(O)–NH–和–SO2–；–Ld–表示：–(CH2)n–或–(CH2–CH2–O)n–CH2–；–Le–选自：–(CH2)p1–和–(CH2)p1–O–(CH2)p2–；且m、n、p1和p2彼此独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。根据本专利技术的一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物，其中X选自：–SH、–NHR3和–CHO，且更优选选自：–SH和–NHR3。本专利技术的另一个优选的实施方案涉及通式(I)的化合物，其中X表示：–C≡CH、–CH＝CH2或–N3。本专利技术的优选的化合物为以下通式(III)、(IV)、(本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式(I)的化合物其中b选自2和3；R1和R2彼此独立地选自：–CH3、–C2H5、–C3H7、–C4H9、–C5H11和–C6H13，或R1和R2可以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环:其中一个或多个氢原子可以被一个或多个氟原子替代；X选自：–SH、–NHR3、–C≡CH、–CH＝CH2、–N3和–CHO；R3选自：–H、–CH3、–C2H5和–C3H7； –L–选自：–La–、–La–Le–、–La–Lb–Le–和–La–Lb–Ld–Lc–Le–，其中–La–选自：–(CH2)m–、–(CH2–CH2–O)m–CH2–，–Lb–和–Lc–彼此独立地选自：–O–、–NH–C(O)–、–C(O)–NH–、–O–C(O)–NH–和–SO2–；–Ld–选自：–(CH2)n–、–(CH2–CH2–O)n–CH2–，–Le–选自：–(CH2)p1‑、–(CH2)p1–O–(CH2)p2–、m、n、p1和p2彼此独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；和以上提及的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、水合物、溶剂化物、外消旋物、质子化和去质子化形式。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.06.19 EP 14173195.01.通式(I)的化合物其中b选自2和3；R1和R2彼此独立地选自：–CH3、–C2H5、–C3H7、–C4H9、–C5H11和–C6H13，或R1和R2可以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环:其中一个或多个氢原子可以被一个或多个氟原子替代；X选自：–SH、–NHR3、–C≡CH、–CH＝CH2、–N3和–CHO；R3选自：–H、–CH3、–C2H5和–C3H7；–L–选自：–La–、–La–Le–、–La–Lb–Le–和–La–Lb–Ld–Lc–Le–，其中–La–选自：–(CH2)m–、–(CH2–CH2–O)m–CH2–，–Lb–和–Lc–彼此独立地选自：–O–、–NH–C(O)–、–C(O)–NH–、–O–C(O)–NH–和–SO2–；–Ld–选自：–(CH2)n–、–(CH2–CH2–O)n–CH2–，–Le–选自：–(CH2)p1-、–(CH2)p1–O–(CH2)p2–、m、n、p1和p2彼此独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；和以上提及的化合物的对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、水合物、溶剂化物、外消旋物、质子化和去质子化形式。2.根据权利要求1的化合物，其中b选自2和3；R1和R2彼此独立地选自：–CH3和–C2H5，或R1和R2可以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环:其中一个或多个氢原子可以被一个或多个氟原子替代；X选自：–SH、–NHR3、–C≡CH、–CH＝CH2、–N3和–CHO；R3选自：–H、–CH3、–C2H5和–C3H7；–L–选自：–La–、–La–Le–、–La–Lb–Le–和–La–Lb–Ld–Lc–Le–，其中–La–选自：–(CH2)m–和–(CH2–CH2–O)m–CH2–；–Lb–和–Lc–彼此独立地选自：–O–、–NH–C(O)–、–C(O)–NH–、–O–C(O)–NH–和–SO2–；–Ld–选自：–(CH2)n–和–(CH2–CH2–O)n–CH2–；–Le–选自：–(CH2)p1–和–(CH2)p1–O–(CH2)p2–；且m、n、p1和p2彼此独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。3.根据权利要求1的化合物，其中b选自2和3；R1和R2彼此独立地选自：–CH3、–C2H5、–C3H7、–C4H9、–C5H11和–C6H13，或R1和R2可以与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：其中一个或多个氢原子可以被一个或多个氟原子替代；X选自：–SH、–NHR3、–C≡CH、–CH＝CH2、–N3和–CHO；R3选自：–H、–CH3、–C2H5和–C3H7；–L–选自：–(CH2)m–、–(CH2)m–O–C(O)–NH–(CH2)p1–、–(CH2)m–O–(CH2)p1–、–(CH2)m–C(O)–NH–(CH2)p1–、–(CH2)m–NH–C(O)–(CH2)p1–、–(CH2)m–C(O)–NH–(CH2)n–O–(CH2)p1–、–(CH2)m–O–C(O)–NH–(CH2)n–O–(CH2)p1–、–(CH2)m–C(O)–NH–(CH2)n–C(O)–NH–(CH2)p1–O–(CH2)p2–和–(CH2)m–O–C(O)–NH–(CH2)n–C(O)–NH–(CH2)p1–O–(CH2)p2–；且m、n、p1和p2彼此独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。4.根据权利要求1的化合物，其选自：磷酸单2-[2-(2-氨基乙氧基)乙基-二乙基-铵基]乙酯；磷酸单2-[4-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]吗啉-4-鎓-4-基]乙酯；磷酸单2-[1-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酯；磷酸单2-[2-(2-氨基乙氧基)乙基-二甲基-铵基]乙酯；磷酸单2-[3-氨基丙基(二甲基)铵基]乙酯；磷酸单2-[二甲基(4-硫烷基丁基)铵基]乙酯；磷酸单2-[4-叠氮基丁基(二甲基)铵基]乙酯；磷酸单2-[二甲基(戊-4-炔基)铵基]乙酯；磷酸单2-[3-(6-氨基己酰氨基)丙基-二乙基-铵基]乙酯；磷酸单2-[1-[2-[2-(6-氨基己酰氨基)乙氧基]乙基]哌啶-1-鎓-1-基]乙酯；磷酸单2-[4-[2-[2-[3-(6-氨基己酰氨基)丙酰基氨基]乙氧基]乙基]吗啉-4-鎓-4-基]乙酯；磷酸单2-[1-[2-[2-[6-(6-氨基己酰氨基)己酰氨基]乙氧基]乙基]吡咯烷-1-鎓-1-基]乙酯；磷酸单2-[2-烯丙氧基乙基(二甲基)铵基]乙酯；磷酸单2-[2-烯丙氧基乙基(二乙基)铵基]乙酯；磷酸单2-[4-(2-烯丙氧基乙基)吗啉-4-鎓-4-基]乙酯；磷酸单2-[1-(2-烯丙氧基乙基)哌啶-1-鎓-1-基]乙酯；磷酸单...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·普里斯亚智诺伊，S·马特卡，A·舍里夫，R·苏斯姆瑟，
申请(专利权)人：彭特科尔有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE