多烯磷脂酰胆碱注射液组合物和制法制造技术

本发明专利技术涉及多烯磷脂酰胆碱注射液组合物和制法。具体地说，本发明专利技术涉及一种多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱45～50mg，苯甲醇8.5～9.5mg，叔丁基羟基茴香醚0.1～0.3mg，2,6‑二叔丁基对甲酚0.1～0.3mg，胆酸20～40mg，乙醇15～20μl，氢氧化钠2.5～3.5mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。本发明专利技术还涉及制备上述注射液的方法。本发明专利技术的注射液具有优异的性质。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于制药工程
，具体地说，涉及一种磷脂产品以及其制法，特别是涉及一种可以用作肝胆疾病辅助用药的注射制剂例如多烯磷脂酰胆碱注射液，以及它的制备方法。
技术介绍
多烯磷脂酰胆碱(Polyene Phosphatidylcholine)，又称为天然多烯磷脂酰胆碱，系从大豆中提取得到的大豆磷脂经精制而得，以磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine，简称PC)为主要成分的混合物，其中含有大量的不饱和脂肪酸，主要为亚油酸(约占70％)、亚麻酸和油酸。多烯磷脂酰胆碱在临床主要用于肝胆疾病的辅助治疗，是疗效肯定的保肝药物，适应症为各种类型的肝病，如肝炎、慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝昏迷(包括前驱肝昏迷)；脂肪肝(也见于糖尿病人)；胆汁阻塞、中毒、预防胆结石复发；手术前后的治疗，尤其是肝胆手术；妊娠中毒，包括呕吐；银屑病；神经性皮炎、放射综合征。当患肝脏疾病时，肝脏的代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱可提供高剂量、容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱的在化学结构上与重要的内源性磷脂一致。而磷脂是肝脏合成脂蛋白，从而把脂质从肝细胞转运到外周储存所必须的。缺乏磷脂由于脂蛋白合成受阻易导致脂肪肝。多烯磷脂酰胆碱主要进入肝细胞，并以完整的分子与肝细胞膜及细胞器膜相结合，另外，可分泌入胆汁。因此多烯磷脂酰胆碱具有下列生理功能：通过直接影响膜结构使受损的肝功能和酶活力恢复正常；调节肝脏的能量平衡；促进肝组织再生；将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；稳定胆汁。多烯磷脂酰胆碱注射液针对各种类型的疾病：肝炎、慢性肝炎、肝坏死、肝硬化、肝昏迷、、脂肪肝、胆汁阻塞、中毒、预防胆结石复发。还可用于手术前后的治疗(尤其是肝胆手术)、妊娠中毒、银屑病、神经性皮炎以及放射综合征。多烯磷脂酰胆碱注射液为磷脂类药物，和其他磷脂一样，具有热不稳定的特点，高温灭菌过程以及长期存储过程中都会发生不同程度的磷脂水解，由此引起三大问题：1)主药多烯磷脂酰胆碱的含量下降；2)毒性物质溶血磷脂酰胆碱的生成；3)磷脂的水解导致产品pH值下降。实际上，磷脂水解生成溶血磷脂酰胆碱和游离脂肪酸是导致产品pH值下降的主要原因，因此，控制磷脂水解是控制产品pH降低的根本手段。然而，磷脂在高温或长期存储过程中水解的控制是磷脂类
药物研发中广泛存在的难题。为提高多烯磷脂酰胆碱的稳定性，将注射液剂型改为冻干粉针剂型是一种被普遍认为有效的手段。已有众多研究者进行了尝试，例如以下中国专利或专利申请：CN201010264516.9、CN200510030631.9、CN200610009780.1、CN200510094998.7、CN200510021089.0、CN200510057457.7、CN200510037429.9、CN200610003436.1、CN200510021636.5等。然而，与注射液剂型相比，冻干制剂的生产周期更长、生产成本明显增高，且需要额外加入冻干保护剂；另外，冻干制剂在临床使用前需要用溶媒复溶，操作繁琐，且容易引起药液污染。本专利技术涉及的多烯磷脂酰胆碱注射液其配方与国外原研药基本一致。尽管已有诸多文献例如专利文献报道使用不同配方/方法制备多烯磷脂酰胆碱注射制剂例如注射液，然而这些它们均未能实现产业化，并且这种显著的配方修改对于药品的安全性、有效性是可能会有潜在甚至重大影响的，因此原研药物质的处方进行显著地修改是不可取的，需要有大量的安全性、有效性、质量可控性进行验证，并非一个稳定性数据或者一个急性毒性试验数据就可以证明它们能用于临床的。因此，开发一种符合现行药品质量标准且稳定性好的多烯磷脂酰胆碱注射液，是本领域技术人员迫切希望。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种多烯磷脂酰胆碱注射液，期待这种多烯磷脂酰胆碱注射液具有某种或某些方面的优异性质，例如具有优异的稳定性，例如物理和/或化学稳定性。本专利技术人出人意料地发现，使用本专利技术方案制备得到的多烯磷脂酰胆碱注射液，至少呈现一个方面的出人意料的性质。本专利技术基于此发现而得以完成。为此，本专利技术第一方面提供了一种多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱45～50mg，苯甲醇8.5～9.5mg，0.5～1.5mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.1～0.3mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.1～0.3mg，核黄素磷酸钠30～50μg，胆酸20～40mg，乙醇15～20μl，氢氧化钠2.5～3.5mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。根据本专利技术第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱46～48mg，苯甲醇8.5～9.0mg，0.75～1.25mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.15～0.25mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.15～0.25mg，核黄素磷酸钠35～45μg，胆酸25～35mg，乙醇16～18μl，氢氧化钠2.75～3.25mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。根据本专利技术第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱46.5mg，苯甲醇8.8mg，1mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.2mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.2mg，核黄素磷酸钠40μg，胆酸30mg，乙醇17μl，氢氧化钠3mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。根据本专利技术第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱46mg，苯甲醇9.0mg，0.75mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.25mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.15mg，核黄素磷酸钠45μg，胆酸25mg，乙醇18μl，氢氧化钠2.75mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。根据本专利技术第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱48mg，苯甲醇8.5mg，1.25mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.15mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.25mg，核黄素磷酸钠35μg，胆酸35mg，乙醇16μl，氢氧化钠3.25mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。根据本专利技术第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱50mg，苯甲醇8.5mg，0.5mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.3mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.1mg，核黄素磷酸钠50μg，胆酸40mg，乙醇20μl，氢氧化钠3.5mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。根据本专利技术第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱45mg，苯甲醇9.5mg，1.5mg维生素E，叔丁基羟基茴香醚0.1mg，2,6-二叔丁基对甲酚0.3mg，核黄素磷酸钠30μg，胆酸20mg，乙醇15μl，氢氧化钠2.5mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。根据本专利技术第一方面任一实施方案的多烯磷脂酰胆碱注射液，其pH值为7.5～9.5。例如，其pH值为8.0～9.0。例如，其pH值为8.5本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱 45～50mg，苯甲醇 8.5～9.5mg，0.5～1.5mg 维生素E，叔丁基羟基茴香醚 0.1～0.3mg，2,6‑二叔丁基对甲酚 0.1～0.3mg，核黄素磷酸钠 30～50μg，胆酸 20～40mg，乙醇 15～20μl，氢氧化钠 2.5～3.5mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。

【技术特征摘要】
1.一种多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱 45～50mg，苯甲醇 8.5～9.5mg，0.5～1.5mg 维生素E，叔丁基羟基茴香醚 0.1～0.3mg，2,6-二叔丁基对甲酚 0.1～0.3mg，核黄素磷酸钠 30～50μg，胆酸 20～40mg，乙醇 15～20μl，氢氧化钠 2.5～3.5mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。2.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱 46～48mg，苯甲醇 8.5～9.0mg，0.75～1.25mg 维生素E，叔丁基羟基茴香醚 0.15～0.25mg，2,6-二叔丁基对甲酚 0.15～0.25mg，核黄素磷酸钠 35～45μg，胆酸 25～35mg，乙醇 16～18μl，氢氧化钠 2.75～3.25mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。3.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱 46.5mg，苯甲醇 8.8mg，1mg 维生素E，叔丁基羟基茴香醚 0.2mg，2,6-二叔丁基对甲酚 0.2mg，核黄素磷酸钠 40μg，胆酸 30mg，乙醇 17μl，氢氧化钠 3mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml；或者，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱 46mg，苯甲醇 9.0mg，0.75mg 维生素E，叔丁基羟基茴香醚 0.25mg，2,6-二叔丁基对甲酚 0.15mg，核黄素磷酸钠 45μg，胆酸 25mg，乙醇 18μl，氢氧化钠 2.75mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml；或者，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱 48mg，苯甲醇 8.5mg，1.25mg 维生素E，叔丁基羟基茴香醚 0.15mg，2,6-二叔丁基对甲酚 0.25mg，核黄素磷酸钠 35μg，胆酸 35mg，乙醇 16μl，氢氧化钠 3.25mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml；或者，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱 50mg，苯甲醇 8.5mg，0.5mg 维生素E，叔丁基羟基茴香醚 0.3mg，2,6-二叔丁基对甲酚 0.1mg，核黄素磷酸钠 50μg，胆酸 40mg，乙醇 20μl，氢氧化钠 3.5mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml；或者，其每1ml量的处方组成为：多烯磷脂酰胆碱 45mg，苯甲醇 9.5mg，1.5mg 维生素E，叔丁基羟基茴香醚 0.1mg，2,6-二叔丁基对甲酚 0.3mg，核黄素磷酸钠 30μg，胆酸 20mg，乙醇 15μl，氢氧化钠 2.5mg，pH调节剂，适量，调节pH值，注射用水，适量，加至1ml。4.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其pH值为7.5～9.5。例如，其pH值为8.0～9.0。例如，其pH值为8.5～9.0。5.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其中所述pH调节剂是1mol/L盐酸溶液和/或1mol/L氢氧化钠溶液。6.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，，其每瓶中药液的装量为2～10ml，例如5ml。7.根据权利要求1的多烯磷脂酰胆碱注射液，其是照包括如下步骤的方法制备得到的：(1)用处方量的乙醇溶解多烯磷脂酰胆碱原料、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基对甲酚、维生素E；(2)用配制量的10％的注射用水溶解处方量的氢氧化钠并将其冷却至室温，加入处方量的胆酸和苯甲醇，并用pH调节剂调节溶液的pH值至9.7～10.0之间，放冷，备用；(3)向胆酸溶液中加入处方量的核黄素磷酸钠，并搅拌至溶液澄清后，加入上述多烯磷脂酰胆碱溶液，用0.1％的活性炭，搅拌吸附15分钟后脱炭；(4)补加注射用水至接近处方全量，用pH调节剂将溶液的pH值控制在8.4～8.6范围，补加注射用水至处方全量；(5)配制完成后药液通过除菌过滤送入灌封间后再次除菌过滤，将药液灌装入清洗灭菌安瓿瓶中，进行氮气填充后封...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵东明，方专，陈娟，吴国庆，张莲莲，余茹，
申请(专利权)人：成都天台山制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51