一种二巯丙磺钠注射液、胶囊及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种二巯丙磺钠注射液和二巯丙磺钠胶囊及其制备方法，所述每10000ml注射液中包含625g的二巯丙磺钠，其余为注射用水。本发明专利技术的二巯丙磺钠注射液和二巯丙磺钠胶囊的质量符合国家食品药品监督管理局2008年发布的《通知》的规定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物及其制备方法，尤其涉及一种二巯丙磺钠注射液、胶囊及其制备方法。
技术介绍
在工作生活中，若人们长时间直接或间接接触重金属物质，会导致重金属中毒，从而威胁人们的生命。二巯丙磺钠注射液常用于治疗汞中毒和砷中毒，是这两种重金属的首选解毒药物，其对有机汞、铬、铋、铅、铜及锑化合物(包括酒石酸锑钾)均有一定的疗效，实验室治疗观察，二巯丙磺钠对锌、镉、钴、镍、钋等中毒也有解毒作用。二巯丙磺钠的化学名称为2，3-二巯基丙磺酸钠盐，分子式为C3H7NaO3S3，分子量为210.3，结构式为：某些金属进入体内后能与细胞酶系统的巯基相结合，抑制酶的活性，出现一系列临床表现。本品具有两个巯基，其巯基可与金属络合，形成不易离解的无毒性络合物由尿排出。二巯基类化合物与金属的亲和力较大，并能夺取已经与酶结合的金属，而恢复酶的活性。由于二巯基类药物有与金属形成的络合物仍有一定程度的离解，如排泄慢，离解出来的二巯基化合物可很快被氧化，则游离的金属仍能产生中毒现象，故本品在金属中毒时，需反复给予足量的药物。肝豆状核变性又称威尔逊氏病，常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。由Wilson首先报道和描述，是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病。临床上表现为进行性加重的椎体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环K-F环。肝豆状核变性的发病机制：铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。在肝细胞中，铜经P型铜转运ATP酶转运到Golgi体，再与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白，然后分泌到血液中。循环中的铜90％-95％结合在铜蓝蛋白上。70％的铜蓝蛋白存在于血浆中，其余部分存在组织中。多余的铜主要以铜蓝蛋白的形式从胆汁排出体外。此病患者由于P型铜转运ATP酶缺陷，造成肝细胞不能将铜转运到Golgi体合成铜蓝蛋白，过量铜在肝细胞聚集造成肝细胞坏死，其所含的铜进入血液，然后沉积在脑、肾、角膜等肝外组织而致病。肝豆状核变性属于变相的铜中毒，目前还没有适宜的治疗药物。国家食品药品监督管理局审评中心于2008年发布了国食药监注【2008】7号文――《关于
发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知》，对注射剂的灭菌条件提出了新的要求，其文规定:小容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法(F0≥12),如产品不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8≤F0＜12)，但均应保证产品灭菌后的SAL(灭菌保证水平sterility assurance level)不大于10-6。采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必须注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，但应保证SAL不大于10-3。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺，对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。现有技术中二巯丙磺钠注射液采用的是100℃30分钟的灭菌工艺，不能保证产品灭菌后的SAL不大于10-6，故而有必要寻求更先进的制备工艺。目前国内市场上已有二巯丙磺钠注射液，但是二巯丙磺钠胶囊还未在国内上市，国内也未见有其在制剂方面的研究报道。注射液临床给药具有一定的局限性，对于长期接触重金属的工作人员来说，这种注射给药方式对他们极为不便，且有很多人不适合注射给药或长期注射给药。若能开发出二巯丙磺钠的口服制剂，将使更多的人受益。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种二巯丙磺钠注射液、胶囊及其制备方法，本专利技术二巯丙磺钠注射液的制备过程可以保证灭菌保证水平(SAL)不大于10-6，所述二巯丙磺钠注射液增加了用于肝豆状核变性的治疗的新用途，本专利技术二巯丙磺钠胶囊及其制剂工艺，解决了重金属中毒患者不适合注射给药或长期注射给药的问题。为实现上述目的，本专利技术首先提供一种二巯丙磺钠注射液，所述二巯丙磺钠注射液包含：每10000ml注射液中包含625g的二巯丙磺钠；所述二巯丙磺钠注射液的pH值在3.2～4.5之间。本专利技术还提供上述二巯丙磺钠注射液的方法，包含以下步骤：(1)在配制容器中加入配制总量80％的注射用水，冷却至30℃以下；(2)根据配制量计算应称量的二巯丙磺钠的质量，并将称量好的二巯丙磺钠加入配制容器中，搅拌使其溶解；(3)添加冷却至30℃以下的注射用水至接近配制总量，搅拌均匀；(4)测定溶液pH，若溶液pH值在3.2～4.5的范围内，则进行步骤(5)，若溶液pH值不在3.2～4.5的范围内，则使用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节至该范围；(5)添加冷却至30℃以下的注射用水至配制总量；(6)将溶液经过滤芯过滤至澄明；(7)通氮气，并进行灌封。在本专利技术一实施例中，所述步骤(1)～(7)在无菌条件下进行。在本专利技术一实施例中，在所述步骤(7)之后还包含步骤(8)121℃灭菌10～20分钟。本专利技术还提供上述二巯丙磺钠注射液在治疗肝豆状核变性中的应用。此外，本专利技术还提供一种二巯丙磺钠胶囊，包含二巯丙磺钠和辅料，所述二巯丙磺钠的含量为0.09～0.11g/粒。在本专利技术一实施例中，所述辅料的含量为二巯丙磺钠含量的80％～120％。在本专利技术一实施例中，所述辅料为预胶化淀粉。本专利技术还提供一种制备上述的二巯丙磺钠胶囊的方法，包括以下步骤：(1)称取配制量的二巯丙磺钠，过100目筛；(2)称取配制量的辅料，过100目筛；(3)将上述二巯丙磺钠和辅料混合均匀，过100目筛二次；(4)测定步骤(3)得到的混合物的中间含量，即根据含有的二巯丙磺钠的质量计算应装粒重，灌装胶囊。本专利技术还提供上述二巯丙磺钠胶囊在治疗肝豆状核变性中的应用。本专利技术的积极效果：本专利技术二巯丙磺钠注射液的制备方法通过改变灭菌条件如121℃下灭菌10～20分钟，从而保证灭菌保证水平SAL不大于10-6，采用无菌制备方法可以保证灭菌保证水平SAL不大于10-3。本专利技术通过制备二巯丙磺钠胶囊从而解决了重金属中毒患者不适合注射给药或长期注射给药的问题。本专利技术二巯丙磺钠注射液及其胶囊均可以用于肝豆状核变性的治疗，通过使用二巯丙磺钠注射液或者胶囊进行铜驱除，以消除临床症状，成为大多肝豆状核变性患者的常备药，但该适应症还未记载在国内二巯丙磺钠注射液的适应症范围内。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利技术作进一步详细描述：实施例1.二巯丙磺钠注射液制备方法配制10000ml的二巯丙磺钠注射液，采用如下步骤进行：(1)在配制容器中放入8000ml的注射用水，冷却至30℃以下；(2)称量625g二巯丙磺钠并将其加入配制容器中，搅拌使其溶解；(3)添加冷却至30℃以下的注射用水至接近配制总量，搅拌均匀；(4)测定溶液pH，若溶液pH值在3.2～4.5的范围内，则进行步骤(5)，若溶液pH值小于3.2，则使用质量比为4％的氢氧化钠调节pH值至不小于3.2，若溶液pH值大于4.5，则使用体积比为4％的盐酸溶液调节pH值至不大于4.5；(5)添加冷却至30℃以下的注射用水至配制总量；(6)将溶液依次经过孔径为0.45μm和0.22μm过滤芯过滤至澄明；(7)通氮气，并进行灌封；(8)灌封后进行灭菌，灭菌条件为1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二巯丙磺钠注射液，其特征在于，所述二巯丙磺钠注射液包含：每10000ml注射液中包含625g的二巯丙磺钠；所述二巯丙磺钠注射液的pH值在3.2～4.5之间。

【技术特征摘要】
1.一种二巯丙磺钠注射液，其特征在于，所述二巯丙磺钠注射液包含：每10000ml注射液中包含625g的二巯丙磺钠；所述二巯丙磺钠注射液的pH值在3.2～4.5之间。2.一种制备权利要求1所述的二巯丙磺钠注射液的方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)在配制容器中加入配制总量80％的注射用水，冷却至30℃以下；(2)根据配制量计算应称量的二巯丙磺钠的质量，并将称量好的二巯丙磺钠加入配制容器中，搅拌使其溶解；(3)添加冷却至30℃以下的注射用水至接近配制总量，搅拌均匀；(4)测定溶液pH，若溶液pH值在3.2～4.5的范围内，则进行步骤(5)，若溶液pH值不在3.2～4.5的范围内，则使用氢氧化钠溶液或盐酸溶液调节至该范围；(5)添加冷却至30℃以下的注射用水至配制总量；(6)将溶液经过滤芯过滤至澄明；(7)通氮气，并进行灌封。3.如权利要求2所述的制备二巯丙磺钠注射液的方法，其特征在于，所述步骤(1)～(7)在无菌条件下进行。4.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙冰玉，
申请(专利权)人：上海禾丰制药有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31